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肿瘤细胞粘附诱导小鼠肺血管内皮释放一氧化氮

马兆明  
【摘要】:研究目的: 恶性肿瘤血行转移是影响肿瘤患者生存的主要因素,了解肿瘤转移机制,预防和治疗肿瘤转移对提高治疗效果具有重要作用。血行转移是恶性肿瘤转移的重要途径之一。大量的实验和临床资料表明进入血流的肿瘤细胞绝大部分将会死亡,只有极少数肿瘤细胞能存活并形成转移灶。这种导致肿瘤细胞死亡机制目前尚不完全清楚,可能和内生性一氧化氮诱导的肿瘤细胞调亡有关。由于方法学等的限制这种内生性一氧化氮的组织来源尚未明确。本研究目的是探讨肿瘤细胞进入肺循环后血管内皮细胞产生内生性一氧化氮能力。 材料与方法: 使用C57BL/6小鼠及同系鼠的Endothelial Nitric-Oxide synthase(eNOS)基因缺损小鼠(knock-out mice)。在无菌条件下切开胸腹,完整切除心肺,肺、动静脉、气管插管建立体外肺循环及换气的活体脏器摘除肺标本。将一氧化氮探针DAF-2DA 放入肺循环液体中,标记到肺毛细血管内皮上。再将小鼠由来高度转移性恶性黑色素瘤细胞系B16F1、人来源的高度转移性恶性黑色素瘤细胞系WM1205、及无转移性黑色素瘤细胞系WM1789标记上MitoTraker荧光并分别经肺动脉缓慢注入肿瘤细胞悬浮液0.5ml( 0.5 x 106个肿瘤细胞)。使用高分辨率荧光显微镜-电子计算机系统观察毛细血管内皮细胞内一氧化氮浓度的变化,分别记录注入肿瘤细胞后5分钟、10分钟、15分钟时的NO的荧光强度。 WP=5 结果: B16F1肿瘤细胞注入肺循环前可以见到血管内皮细胞内有一较低水平的DAF-2DA 荧光,提示内皮细胞一氧化氮的基础水平。 5分钟、10分钟、15分钟后细胞内荧光强度变化的百分比分别为45.82 ±10.27, 151.22±45.57, 292.89± 69.91,与eNOS knock-out 鼠的13.10±6.18, 30.59±13.59, 33.47±12.95 比较上升显著,提示在肿瘤细胞刺激下内皮细胞一氧化氮水平有显著升高。WM1205、WM1789肿瘤细胞刺激5分钟、10分钟、15分钟后血管内皮细胞内荧光强度与基础值比较分别增加为47.91± 17.86, 180.56± 21.27, 439.16±89.49和16.99± 5.43, 51.92±12.53, 110.91±15.74。B16F1、WM1789、WM1205三种细胞在15分钟时的荧光强度分别比注入前增加了3倍、1倍、4倍,这表明在不同肿瘤细胞刺激下,血管内皮细胞所释放的NO量有所不同。 结论: 经肺动脉进入小鼠肺循环的鼠和人黑色素瘤细胞均有诱导肺血管内皮细胞产生一氧化氮的能力。这种血管内皮细胞内生性一氧化氮产生的意义在于诱导肿瘤细胞凋亡,使血行转移的肿瘤细胞大量死亡,减少转移的发生。因此血管内皮是一个机体抵御肿瘤细胞侵袭的自然保护屏障。


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