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全反式维甲酸和紫杉醇对S-D大鼠血管内皮细胞增殖的实验研究

葛广豪  
【摘要】:背景与目的:冠心病是临床常见病之一,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前治疗冠心病的有效方法。然而,PCI 术后再狭窄(Restenosis)一直影响着 PCI 的中远期疗效,在支架时代,PCI 术后再狭窄的主要机制是:内皮损伤所诱发的血管平滑肌细胞迁移、增殖和分泌细胞外基质引起新生内膜过度增厚。药物涂层支架的出现从抑制血管平滑肌细胞迁移、增殖和分泌,减少新生内膜方面发挥进一步降低 PCI 再狭窄的作用。目前普遍应用的药物涂层支架有 2 种:紫杉醇涂层支架(TAXUS)和雷帕霉素涂层支架(CYPHER 和 FIREBIRD)。临床研究发现,雷帕霉素支架与紫杉醇支架相比再狭窄率更低,其可能机制在于:紫杉醇在抑制血管平滑肌细胞增生的同时,也抑制了血管内皮细胞的增生,加剧了对血管内皮的损伤,后者是启动再狭窄过程的始动环节。研究证实,紫杉醇在较高浓度时不仅抑制血管平滑肌,而且抑制血管内皮的增生,而在较低浓度时只对平滑肌细胞有抑制作用;另有报道,全反式维甲酸能够保护血管内皮,加快内皮功能的恢复,减少内皮损伤后的内膜增厚。另外,国内外研究显示:维甲酸对血管平滑肌细胞的增生有明显的抑制作用。设想一定浓度的紫杉醇和全反式维甲酸以合适的比例合用发挥既保护内皮细胞,又抑制血管平 滑肌细胞迁移、增殖和分泌,减少新生内膜生成,进一步降低 PCI 再狭窄率。本实验探讨全反式维甲酸和紫杉醇对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞增殖的影响及其机制。 材料与方法:实验动物 S-D 大鼠,月龄:6-8 周,体重:180-250g,雌雄不限,由大连医科大学动物实验中心提供。用胶原酶消化法培养S-D 大鼠血管内皮细胞,用血小板第Ⅷ因子相关抗原进行鉴定。以全反式维甲酸和紫杉醇作用于 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞,实验分成:全反式维甲酸和紫杉醇各 1 nmol/L 、10nmol/L、100 nmol/L、1000 nmol/L、阴性对照组及维甲酸 100nmol/L 和紫杉醇 1 nmol/L、10 nmol/L 、100nmol/L、1000 nmol/L 联合应用组。通过四噻氮唑法(MTT法)和流式细胞术进行分析。 结果:(1)在体外,紫杉醇(1-1000nmol/L)对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞产生抑制作用,紫杉醇在 1 nmol/L 时即开始对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞产生抑制作用,但与对照组比较无统计学差异(n=6,P=0.06),其抑制作用在 10-1000 nmol/L 呈浓度依赖性增加,在1000 nmol/L 时,对S-D大鼠主动脉血管内皮细胞的抑制率为54.7%,与对照组比较,有显著性差异(n=6,P=0.000)。紫杉醇(100 nmol/L)对内皮细胞产生 G2/M 期阻滞。(2)全反式维甲酸在较低浓度下(1 ~100nmol/L),对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞有增殖作用,并呈浓度依赖性增加,在 100 nmol/L,其增殖作用达到峰值,增殖率为 41.4%,与对照组比较,有显著性差异(n=6,P=0.000);但在较高浓度时(1000 nmol/L),对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞却产生轻度抑制作用。(3)全反式维甲酸 100 nmol/L 与紫杉醇 1 nmol/L 和 10 nmol/L 分别联合应用,对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞有增殖作用,两者的增殖率分别为 41.9%和 41.3%,两者比较无统计学差异(n=6,P=0.082),随着紫杉醇浓度的增加,两者合用对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞的增殖作用逐渐减弱,在 ATRA 100nmol/L 与紫杉醇 1000nmol/L 合用时,对 S-D大鼠主动脉血管内皮细胞表现为抑制作用,其抑制率为 11.9%。 结论: 1.紫杉醇对 S-D 大鼠主动脉血管内皮细胞有抑制作用,影响细胞


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