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联合应用反义Bcl-x1和反义Mcl-1寡核苷酸对恶性黑素瘤细胞耐药性影响的研究

高明阳  
【摘要】: 研究背景及目的:恶性黑素瘤是一种最具侵袭性的皮肤肿瘤,其对常规化疗药物的耐药性严重影响其预后。恶性黑素瘤的耐药性可以是其内在固有的,或者在肿瘤治疗中形成的。这种耐药性使肿瘤细胞不仅对用于治疗的化疗药物耐药,而且对其他不同作用机制的药物产生多药耐药。因而逆转肿瘤细胞的耐药性,以提高化疗疗效,是治疗恶性黑素瘤的重要课题。 近年来,对凋亡相关分子及其在恶性黑素瘤中变化的认识,为研究恶性黑素瘤耐药的分子基础提供了新依据。因为大多数化疗药物通过诱导细胞凋亡发挥作用,因此肿瘤细胞对凋亡的抵抗可降低细胞对化疗药物的敏感性。现有研究已证实凋亡及其调节因子是决定恶性黑素瘤耐药的重要机制。其中以抗凋亡基因Bcl-2相关蛋白的作用尤为引人注目。Bcl-2基因家族促进凋亡基因和抑制凋亡基因之间的平衡决定细胞存活和凋亡。动物实验研究表明,Bcl-2相关蛋白的变化可显著改变药物敏感性,与恶性黑素瘤耐药有关。越来越多证据表明针对性抑制Bcl-2,可促进细胞凋亡,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,从而逆转恶性黑素瘤的耐药性。因而Bcl-2可作为抗肿瘤治疗选择的靶点。 反义寡核苷酸是人工合成的DNA序列,通过与特定靶基因的mRNA序列互补结合形成稳定的杂交体,从而抑制特定基因的表达。反义寡核苷酸用于抑制致病基因已取得肯定疗效。近来针对凋亡相关基因的反义核酸基因治疗方法为恶性黑素瘤的治疗提供了新途径,对逆转肿瘤耐药性、延长病人生存期有重要意义。目前针对Bcl-2的反义核酸作为最有希望的反义核酸药物已同化疗药物联合用于恶性黑素瘤Ⅲ期临床实验。Bcl-xl和Mcl-1是Bcl-2基因家族抗凋亡基因,尽管已有报道Bcl-xl


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