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金智达胶囊对2型糖尿病脑病大鼠海马胰岛素信号通路的影响

冯召岚  
【摘要】: 目的:糖尿病脑病(diabetic encephalopathy,DE)是糖尿病中枢神经系统的并发症,是一种慢性进展性疾病。临床上主要以轻、中度认知功能障碍,学习、记忆、解决问题的能力下降表现为主和相应的大脑形态学、神经电生理学以及分子生物学上的变化。临床流行病学研究发现不同类型糖尿病所致认知功能损害的情况不同,1型糖尿病所引起的认知功能障碍主要以心理速度的减缓和心理适应性减弱为特征,与记忆和学习无关;2型糖尿病所引起的认知功能障碍主要是以总体认知功能或个别认知功能领域发生改变。迄今为止,糖尿病脑病的发病机制尚不十分确切。上个世纪80年代,随着脑内胰岛素和胰岛素受体大量存在于海马和大脑皮质的发现,人们提出糖尿病脑病的发病机制可能与脑内胰岛素的信号通路相关。此外,研究证实胰岛素对人类和动物学习记忆都具有增强效应。脑内胰岛素生物效能的变化对糖尿病患者中枢神经系统有着重要的影响。和外周胰岛素一样,脑内胰岛素发挥其生理作用也是通过胰岛素与胰岛素受体底物相结合后激活胰岛素信号转导通路来实现的。当胰岛素与胰岛素受体信号通路调节异常,亦即胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)存在时,对糖尿病认知功能障碍发生及发展具有重要影响。研究证实,肥胖所致的2型糖尿病伴随着内质网应激的发生;同时大量研究发现内质网应激与胰岛素抵抗也存在着密切的关系。以上研究表明在2型糖尿病进展为2型糖尿病脑病的过程中内质网应激和胰岛素信号通路之间可能存在一定的联系,或是一个主要的致病因素。因此,本实验以内质网应激为切入点,探讨2型糖尿病脑病的发病机制及其防治策略。 近几年随着组分中药概念的提出,战丽彬教授课题组根据多年临床经验按照组分中药的原理创制出本方。本方由绿茶、人参等4种天然植物药提取有效组分按固定的配比组成。研究发现这几味药具有抗衰老和改善学习记忆等神经保护的功能。因此,本实验将探讨金智达胶囊对2型糖尿病脑病大鼠学习记忆障碍的改善作用和作用机制。 方法: 1.SPF级健康成年雄性SD大鼠适应性喂养3天后随机分为空白对照组、糖尿病脑病组、金智达胶囊低剂量组、金智达胶囊中剂量组和金智达胶囊高剂量组,每组7只。 2.适应性喂养结束后,空白对照组大鼠仍以普通饲料喂养;其余各组大鼠用高脂饲料喂养,喂养4周后予30mg/kg的剂量一次性腹腔注射1%的链脲佐菌素(streptozocin,STZ)溶液。STZ注射72h后尾静脉采血测量随机血糖,随机血糖16.7mmol/L的大鼠判定为糖尿病模型。在STZ注射后的第4天检测空腹血清胰岛素水平(fasting serum insulin,FSI),第8天进行口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test,OGTT),第12天行胰岛素耐量实验(insulin tolerance test,ITT)。糖尿病脑病模型建立期间观察各组大鼠的一般状况。第8周开始金智达胶囊治疗,对糖尿病脑病干预组给予低、中、高剂量金智达胶囊,治疗5周。 3.在第12周进行跳台实验(Step down test)和Morris水迷宫实验(Morris watermaze test)进行行为学测试,比较各组大鼠空间学习记忆能力的改变。实验结束后,断头取海马。 4.最后,对各组大鼠海马IRS-1、JNK和IRE1α蛋白表达的变化使用Western blotting方法进行检测。 结果: 1.高脂喂养大鼠第2周开始出现体重增加。喂养至第4周时,与普通饲料喂养大鼠相比,高脂喂养大鼠体重显著增加(P0.05)。高脂喂养阶段,各模型组大鼠的一般状况良好,饮食量、饮水量和肛温无显著性差异。 2.STZ注射后糖尿病模型大鼠随机血糖明显高于空白对照组大鼠(P0.01)。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果表明糖尿病模型大鼠出现明显糖耐量异常;胰岛素耐量试验(ITT)也显示出糖尿病模型大鼠血糖下降速率比空白对照组大鼠血糖下降速率慢,表明糖尿病模型组存在胰岛素抵抗。空腹血清胰岛素水平(FSI)糖尿病模型组明显高于空白对照组(P0.05),证实糖尿病模型组大鼠存在高胰岛素血症。 3.行为学结果显示,2型糖尿病脑病组学习记忆成绩下降(P0.05),金智达胶囊低、中剂量组改善不明显,高剂量组成绩显著改善(P0.05)。本实验还发现不同剂量金智达胶囊干预组之间存在剂量疗效关系。 4. Western blotting结果显示:与空白对照组比较,糖尿病脑病组大鼠海马的磷酸化IRS-1、磷酸化JNK和磷酸化IRE1α蛋白表达增强(P0.05);而经金智达胶囊干预后,高剂量组大鼠海马磷酸化IRS-1、磷酸化JNK和磷酸化IRE1α蛋白表达减弱(P0.05),低、中剂量组未见明显减弱。 结论: 1.通过高脂饮食联合小剂量STZ腹腔注射的方法成功建立了2型糖尿病脑病的大鼠模型,行为学检测糖尿病脑病组大鼠出现学习记忆障碍。 2.金智达胶囊可显著改善2型糖尿病脑病大鼠的学习记忆障碍。 3.金智达胶囊对2型糖尿病脑病大鼠的学习记忆障碍的改善作用可能与大鼠海马胰岛素转导通路有关;金智达胶囊对胰岛素通路的正常转导具有保护和维持作用。 4.金智达胶囊可以通过改善内质网应激,降低磷酸化JNK和IRE1α水平,从而调节胰岛素转导通路的变化。


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