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芪参健脾方对自发性高血压大鼠降压及血管保护作用的机制研究

曲怡  
【摘要】:目的: 本实验通过观察芪参健脾方对自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压及血浆一氧化氮、前列环素、内皮源性超极化因子、血管紧张素Ⅱ和内皮素1含量的影响,评价其降压效果及探讨血管舒缩因子释放对血压的影响,考察芪参健脾方对血管内皮功能的修复,探求高血压进程中血管内皮功能障碍的改善机制;同时研究芪参健脾方对SHR ACE2-Ang(1-7)-Mas-AKT通路中各信号分子含量及肾激肽释放酶表达的调节,探索二者协同作用调节内皮舒缩因子释放的分子机制;进一步研究芪参健脾方对于SHR胸主动脉Ⅰ型、Ⅲ型胶原及转化生长因子β1。表达的影响,探求高血压进程中血管重构的改善机制;为临床辨证治疗施以芪参健脾方提供科学的实验数据与理论基础,部分阐释其降压及血管保护作用的分子机制。 材料与方法: 采用随机对照方法将60只24周龄SHR分为模型组(给予蒸馏水,SHR组)、培哚普利组[培哚普利.0.4mg/kg/d]、培哚普利联合中药组[培哚普利0.4mg/kg/d+中药中剂量,中加西组]、中药高、中、低剂量组(用药量按照每100g大鼠体质量分别折算为4g,2g,1g),每组10只,以同龄同种系正常血压的京都种大鼠(WKY)10只作为正常组(WKY组),大鼠日一次灌胃。智能无创血压计测量大鼠初次给药前以及给药后4h、2周、4周、6周大鼠尾动脉收缩压变化情况,每次测量时间为给药后4h。连续治疗6周。 大鼠禁食、自由饮水24小时后,各组大鼠称重,10%水合氯醛腹腔麻醉(3ml/kg体重)。大鼠麻醉后固定于鼠台上,用0.5%碘伏消毒大鼠腹部皮肤,剪开皮肤及腹膜,显现腹主动脉,注射器缓慢抽血,滴加抗凝剂,4℃静置2h后3000rpm离心10min,抽取上层淡黄色透明血浆,-20℃保存备用ELISA法检测血浆舒缩因子及Ang(1-7)含量。沿腹腔向上打开胸腔,显现胸主动脉,用手术线结扎胸主动脉上下两端lcm长度,保证血管内含有部分血液,沿结扎处将血管剪下浸入4%多聚甲醛中固定,进行血管病理形态学观察及免疫组化方法检测SHR胸主动脉壁Ⅰ、Ⅲ型胶原、转化生长因子β3,的表达;另取血管组织约50mg放入EP管中,于-70℃冰箱保存,western方法检测血管转化生长因子β1的表达。横向剪开腹腔,充分暴露肾脏,取左肾脏组织约50mg放入EP管中并加入1mL Trizol试剂,于-70℃冰箱保存,PCR方法检测肾脏ACE2、Mas、激肽释放酶基因的表达;另取左肾脏组织约50mg放入EP管中,于-70℃冰箱保存,western方法检测AKT蛋白表达。 数据采用SPSS16.0软件进行单因素方差分析,组间两两比较采用LSD法分析,结果以均数±标准差(x±s)表示,P0.05被认为有显著性差异。 结果: 1.芪参健脾方对SHR尾动脉收缩压的影响 统计结果显示:用药前,各组大鼠收缩压均高于WKY组(PO.01);药后4h,各组大鼠收缩压无明显变化;用药2周后,培哚普利组、中加西组大鼠收缩压明显下降,与模型组相比有统计学意义(P0.01),药后4周及药后6周大鼠收缩压持续下降,与模型组相比有统计学意义(P<0.01);中药高、中、低剂量组大鼠收缩压用药2周后也有一定程度的下降,药后4周及药后6周大鼠收缩压下降不明显,与模型组比较无统计学意义。 2.芪参健脾方对SHR血浆中血管内皮舒缩因子含量的影响 统计结果显示:SHR组大鼠血浆一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮源性超极化因子(EDHF)含量显著低于WKY组(P<O.01);培哚普利组、中加西组、中药高中剂量组大鼠血浆NO含量明显高于SHR组(P0.05);培哚普利组、中加西组、中药高剂量组大鼠血浆PGI2含量明显高于SHR组(P0.05);培哚普利组、中加西组、中药高中剂量组大鼠血浆EDHF含量明显高于SHR组(P0.05);中加西组与培哚普利组相比舒张因子的含量无统计学意义。SHR组大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和内皮素1(ET-1)含量显著高于WKY组(P0.05);培哚普利组、中加西组、中药高中低各剂量组大鼠血浆Ang Ⅱ.ET-1含量明显低于SHR组(P0.01);WKY组、中加西组、中药高剂量组血浆AngⅡ含量与培哚普利组相比无统计学意义;WKY组、中加西组、中药高中低各剂量组血浆ET-1含量与培哚普利组相比无统计学意义。 3.芪参健脾方对SHR ACE2-Ang(1-7)-Mas-AKT通路中各信号分子含量的影响 SHR组大鼠Ang(1-7)含量显著低于WKY组(P0.01);培哚普利组、中加西组、中药高中低各剂量组大鼠含量明显高于SHR组(P0.05);中药高中低各剂量组Ang(1-7)含量低于培哚普利组(P0.05)。与WKY组比较,SHR组大鼠肾脏ACE2、Mas、激肽释放酶mRNA的表达量明显减少(P0.01);中加西组、培哚普利组ACE2、Mas、激肽释放酶mRNA的表达量明显高于SHR组(P0.01,P0.05):中药高、中剂量组Mas mRNA(?)的表达量明显高于SHR组(P0.01),中药高剂量组ACE2、激肽释放酶mRNA的表达量与SHR组相比P0.05。与WKY组比较,SHR组大鼠肾脏AKT蛋白的表达量明显减少(P0.01);中加西组、中药高剂量组、培哚普利组AKT蛋白的表达量明显高于SHR组(P0.0l,P0.05),中药中、低剂量组对AKT蛋白表达与SHR组相比无统计意义。 4.芪参健脾方对SHR胸主动脉管壁形态学的影响 WKY组胸主动脉血管内膜无内皮细胞脱落,无血细胞粘附,细胞排列致密有序,无细胞增生,血管壁无增厚。SHR组胸主动脉内皮细胞部分脱落,内膜不光滑,有血细胞粘附聚集,中膜弹性纤维变直、减少、断裂,平滑肌细胞肥大增生明显,外膜细胞增生活跃,细胞核密度增加,血管管壁增厚。中加西组大鼠胸主动脉内皮细胞未脱落,无血细胞粘附,平滑肌细胞增生不明显,弹性纤维较SHR组排列有序;中药高剂量组血管病理形态观察与中加西组相似。培哚普利组、中药中低剂量组胸主动脉内皮细胞偶有脱落,较SHR组相比中膜弹性纤维排列基本有序,平滑肌细胞肥大增生减少。 5.芪参健脾方对SHR胸主动脉壁Ⅰ、Ⅲ型胶原、转化生长因子β,表达的影响 免疫组化观察:SHR组与WKY组相比Ⅰ、Ⅲ型胶原、血管转化生长因子β,表达明显增多,差异有统计学意义(P0.01);中加西组、培哚普利组、中药高中低剂量组表达较SHR组均减少(P0.01)。中加西组和WKY组Ⅰ、Ⅲ型胶原、血管转化生长因子β1表达量比较差异无统计学意义。与WKY组比较,SHR组大鼠血管转化生长因子β1的蛋白表达量明显增多(P0.01);中加西组、培哚普利组、中药高中低各剂量组蛋白表达量明显低于SHR组(P0.0l,P0.05)。 结论: 1.芪参健脾方中剂量联合培哚普利治疗对SHR尾动脉收缩压表现出较好的降压效果,治疗4周达到稳定期;与培哚普利治疗组降压效果相似。 2.芪参健脾方通过调节血管内皮舒缩因子NO、PGI2、EDHF、AngⅡ和ET-1的释放平衡,改善高血压进程中血管内皮功能障碍。 3.芪参健脾方联合培哚普利及单方高剂量的应用,明显促进了ACE2-Ang(1-7)-Mas-AKT通路中各信号分子的表达,同时也增强激肽释放酶基因的表达量,从而调节血管内皮舒缩因子的分泌与释放,发挥降压及保护血管内皮功能。 4.芪参健脾方联合培哚普利及单方高剂量的应用能有效改善SHR血管病理形态结构,抑制血管Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达,下调TGF-β1,的蛋白表达,从而逆转血管的重构。


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