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牛蒡子质量控制方法及其水提物药代动力学和药效动力学研究

袁媛  
【摘要】: 本研究以常用中药牛蒡子为研究对象,采用Agilent色谱柱(250mm×4.6mE,5μm),以甲醇-水梯度洗脱为流动相,同时对牛蒡子中牛蒡苷和牛蒡苷元进行测定。牛蒡苷在0.005mg/ml-0.025mg/ml(r=0.9998)范围内线性关系良好,牛蒡苷元在4.64×10~(-4)mg/ml-2.32×10~(-3)mg/ml(r=0.9996)范围内线性关系良好。在上述色谱条件下,分别测定采自全国57个不同产地牛蒡子药材中牛蒡苷和牛蒡苷元的含量,结果表明不同产地的牛蒡子中,各指标成分的含量有很大差别,该方法简便、准确,专属性强。牛蒡的各个部位相比较而言,根、茎中含有少量牛蒡苷、不含牛蒡苷元,叶中牛蒡苷和牛蒡苷元都没有,绒毛和果序中含有牛蒡苷和牛蒡苷元,而其子中二者含量相对较高。单就牛蒡子而言,饱满牛蒡子比不饱满牛蒡子牛蒡苷含量高,但牛蒡苷元含量低,其规律和原理值得进一步研究。并且牛蒡子遇水后,有牛蒡苷含量降低,牛蒡苷元含量增多的趋势,分析应该是牛蒡苷水解为牛蒡苷元的原因。并对不同产地牛蒡子进行了HPLC指纹图谱的分析,为准确全面地评价牛蒡子药材质量提供了定性定量方法。通过含量聚类分析、指纹图谱聚类分析和相似度三项指标表明东北三省牛蒡子的质量较好,河南、河北地区牛蒡子质量在采集的样品中稍差。 制备了10种牛蒡子不同极性溶剂提取物样品,对牛蒡子传统水提物及其它不同极性溶剂提取物进行镇咳、祛痰药效实验研究,获得药理数据;并且对其汤剂和不同极性提取物进行HPLC分析,获取指纹图谱,得到40个色谱峰的化学数据。将化学数据和药理数据组成原始数据矩阵,进行相关分析和回归分析。综合相关分析和回归分析结果,从40个色谱峰中选取了与药理数据密切相关的色谱峰,确定了牛蒡子药材镇咳、祛痰的药效物质基础,其中X_(14),X_(25)号峰经和对照品对比鉴定为牛蒡苷和牛蒡苷元,作为药效物质基础之一,被确定为牛蒡子的质量控制指标。虽然现代药理研究发现牛蒡苷元是牛蒡子抗病毒、降血糖、抗肿瘤等药理作用的活性成分,但单就止咳这项药理指标,牛蒡苷的作用强于牛蒡苷元,是牛蒡子镇咳的主要活性成分。 首次考察牛蒡子不同极性药液血清化学成分指纹图谱,结果显示:从给予同等生药量的乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、丙酮提取物、水提取物和石油醚提取物的血清所含成分基本相同,牛蒡苷和牛蒡苷元同时存在,间接说明牛蒡苷和牛蒡苷元可能是牛蒡子的活性成分,并且可以看出水提取物的血清中牛蒡苷和牛蒡苷元的含量较在其它几种血清中高,提示可能是由于水提取物中某些成分起到了协同作用。 在中医药理论指导下,临床上传统用牛蒡子都是用其水煎液,而且没有有机溶剂残留,但对牛蒡子水提物的药效动力学研究和药代动力学研究在国内尚属空白,因此本研究首次选用牛蒡子水提物进行药效动力学和药代动力学研究。 首次采用药效动力学观察了牛蒡子水提物对氨水引起小鼠咳嗽次数、咳嗽潜伏期影响的时效动力学和量效动力学过程。牛蒡子水提物用药后延长小鼠咳嗽潜伏期的时效药效动力学过程符合二室模型特征,效应呈现半衰期为0.061h,效应消除半衰期为10.014h;牛蒡子水提取物用药后抑制小鼠咳嗽次数的时效药效动力学过程符合二室模型特征,效应呈现半衰期为2.512h,效应消除半衰期为69.315h。在量效动力学过程中,4倍临床等效量对于延长小鼠咳嗽潜伏期和抑制小鼠咳嗽次数的作用效果最好。 首次对小鼠口服牛蒡子水提物后进行体内药代动力学研究。建立了同时测定小鼠血清中牛蒡苷和牛蒡苷元含量的HPLC方法,牛蒡苷和牛蒡苷元分别在0.029-0.089mg/ml和0.025-0.044mg/ml范围内线性良好,牛蒡苷的日内RSD<3.9%,日间RSD<4.5%,提取回收率高于94.7%;牛蒡苷元的日内RSD<4.7%,日间RSD<3.1%,提取回收率高于95.4%。采用本法研究了小鼠灌胃口服牛蒡子水提物后牛蒡苷和牛蒡苷元在其体内的药物动力学行为,牛蒡苷在小鼠体内呈二室模型特征,牛蒡苷元在小鼠体内呈一室模型特征。建立了同时测定小鼠组织脏器中牛蒡苷和牛蒡苷元含量的HPLC方法,牛蒡苷在肺组织中含量最高,胃肠次之;而牛蒡苷元在胃肠及其内容物中含量最高,肺中含量最低。因牛蒡苷主要作用于肺组织,符合牛蒡子归经入肺、胃经的传统中医药理论,间接说明牛蒡苷的止咳祛痰效果好于牛蒡苷元。首次建立了同时测定大鼠排泄物尿、粪便中牛蒡苷和牛蒡苷元含量的HPLC方法,24小时基本可以代谢完全。尿液排泄为牛蒡苷和牛蒡苷元的主要排泄途径。 本研究在中医药学理论和实践的指导下,将中药学、药理学、分析化学和计算机技术相结合,初步探讨了牛蒡子镇咳、祛痰的药效物质基础,确定了牛蒡子的质量评价指标,并建立其质量控制方法。研究了小鼠口服牛蒡子水提取溶液后,小鼠体内的药物动力学和在各组织中的分布以及大鼠体内代谢特征,探索该成分在体内的动态过程,为新药作用机理的探讨提供了依据,为中药现代化做了有意义的探索。


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