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三类活性天然产物—蟾蜍甾烯、姜黄素、土荆皮乙酸类化合物的生物转化研究

张星  
【摘要】:本论文利用植物细胞培养体系和微生物体系对三类活性天然产物蟾蜍甾烯,姜黄素和土荆皮乙酸类化合物进行了深入系统的生物转化研究,应用多种现代色谱技术,共分离得到29个化合物,运用光谱学方法鉴定了27个化合物的结构,其中13个为新化合物。同时对土荆皮乙酸的体内代谢过程进行了初步的分析。 采用雪莲Saussurea involucrata细胞悬浮培养体系对蟾毒它灵(4)、远华蟾毒精(6)和日蟾毒它灵(7)的生物转化共得到了13个化合物,采用现代光谱技术鉴定了其中的12个,其结构分别鉴定为:3-表-蟾毒它灵(11),3-表-去乙酰蟾毒它灵(12),3-表-蟾毒它灵3-O-β-D-葡萄糖苷(13),1β-羟基蟾毒它灵(14),和5β-羟基蟾毒它灵(15);3-羰基-海葱苷元(16),3-羰基-蟾毒灵(17),和3-表-远华蟾毒精(18)及蟾毒灵(19);3-表-远华蟾毒精(20),3-羰基-日蟾毒它灵(21),和3-羰基-A1-日蟾毒它灵(22)。其中11,12,13,14,20和22为新化合物。本文还考察了日蟾毒它灵(7)及两个主要产物20与21浓度随培养时间变化的动态过程,并根据转化动态研究的结果,结合各产物的化学结构,推导出一条可能的生物转化反应途径。 利用链格孢Alternaria alternata AS 3.4578对沙蟾毒精(8)和华蟾毒它灵(5)进行微生物转化,分离并鉴定了7个化合物,其结构经光谱技术分别鉴定为:3-羰基-沙蟾毒精(24),3-羰基-异沙蟾毒精(25),和异沙蟾毒精(26);3-羰基-△4-华蟾毒它灵(27),3-羰基-华蟾毒它灵(28),12β-羟基-华蟾毒它灵(29),和去乙酰华蟾毒它灵(30)。其中24,25和29为新化合物。 利用MTT法考察了蟾蜍甾烯类化合物对人肿瘤细胞株HepG2、MCF-7的细胞毒活性,结果表明蟾蜍甾烯类化合物均具有较好的细胞毒活性。 华根霉Rhizopus chinensis IFFI 3043对姜黄素Ⅰ(31)的转化反应中,通过6天培养后,利用色谱分离技术,得到2个转化产物,其结构经1H NMR,13C NMR及EIMS等光谱技术分别鉴定为姜黄素4'-O-β-D-葡萄糖苷(32)和六氢姜黄素(33)。通过对底物和两个主要产物浓度和培养时间的动态过程的考察,发现在反应8h内,底物能被华根霉R. chinensis快速地代谢。其中姜黄素4′-O-p-D-葡萄糖苷(32)产率达到了57%(通过峰面积计算)。采用液质联用的手段分别对三株菌(华根霉R. chinensis、蓝色梨头霉A. coerulea和雅致小克银汉霉C. elegans)转化姜黄素I后的转化样品进行了分析。通过转化产物的紫外和质谱信息,共鉴定了15个姜黄素类衍生物(1a-1m,32,33),其中三个化合物(化合物1a,1c,1g)为首次报道。通过11株真菌对姜黄素Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ的生物转化研究发现只有少数菌株能对姜黄素Ⅱ及Ⅲ进行转化,且产率较低,利用液质联用方法定性分析了Rhizopus chinensis IFFI 3043对姜黄素Ⅱ及Aspergillus niger AS 3.795对姜黄素Ⅲ的转化样品。 在球毛壳Chaetomium globosum IFFI 02445对土荆皮乙酸的生物转化中,共分离得到7个转化产物,经1H NMR,13C NMR及EIMS等光谱技术鉴定了其中6个化合物的结构,分别为土荆皮乙酸18-酰-甘氨酸(37),土荆皮壬酸18-酰-L-丙氨酸(38),土荆皮乙酸18-酰-L-丙氨酸(39),土荆皮壬酸(40),土荆皮己酸(41),和土荆皮乙酸18-酰-丝氨酸(42)。其中38,39,40和42为新化合物。在此生物转化中,主要转化反应为末端羧基与氨基酸的缩合反应。实验中发现土荆皮乙酸对于一些真菌,只能抑制其生长,而不能将其彻底杀死,且得到的产物抑菌能力较差,故推测此微生物转化是微生物对抗菌药产生耐受的解毒过程。 通过对10种土荆皮乙酸类化合物在负离子模式下的质谱裂解行为的研究得到一些特征性的裂解规律。同时利用体内代谢模型,对土荆皮乙酸(36)的体内过程进行了分析,初步揭示了其体内代谢途径。在血浆、胆汁、尿液和粪便样品中检测并鉴定I相代谢产物(去甲基)和Ⅱ相代谢产物(葡萄糖醛酸化)6个。其中多数Ⅱ相代谢产物均从胆汁排泄。此外通过对粪便样品的测定,发现只有代谢产物Pc-6由粪便排出体外,由此推测土荆皮乙酸的代谢产物存在着肝肠循环,延长了药物在体内的作用时间。


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