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EV71 VP1抑制剂的设计、合成与活性评价

王宏亮  
【摘要】:肠道病毒EV71是引起手足口病的主要病原体,EV71病毒感染还可并发心肌炎、呼吸道感染肺水肿、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等相关疾病。到目前为止,尚未发现疫苗可以预防EV71病毒感染,因此,寻找高效、安全的抗EV71病毒药物是十分紧迫和必要的。 EV71病毒属小RNA病毒科,随着对EV71病毒研究的深入,发现了一些可作为抗EV71病毒的靶标。其中位于病毒衣壳表面的蛋白VP1与病毒的吸附和脱壳有着密切的关系,已成为抗EV71病毒的重要靶标。该类抗EV71病毒药物的作用位点是EV71病毒表面VP1构成的峡谷底部的疏水口袋。抗EV71病毒药物与疏水口袋结合后使病毒粒子柔性降低,刚性增加,导致病毒难于吸附与脱壳。 同属小RNA病毒的HRV(鼻病毒)的衣壳蛋白VP1与EV71衣壳蛋白VP1有着很高的同源性,且课题组前期工作已经合成一系列高活性HRV VP1抑制剂。因此,基于EV71 VP1活性位点和HRV VP1活性位点空间上的异同点分析,以及作用VP1蛋白的抗EV71病毒化合物药效团和作用VP1蛋白的抗HRV病毒化合物药效团比对的结果,对课题组已有的作用VP1蛋白的抗HRV病毒活性突出的化合物Mc1041116进行结构改造,设计了全新抗EV71病毒抑制剂。 文献报道,吡啶咪唑啉酮类化合物作用在EV71病毒的VPl蛋白,且具有很好的抗EV71病毒活性,以其中1-[5-(4-溴苯氧基)戊基]-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮为先导化合物,运用生物电子等排等传统药物设计手段进行了EV71 VP1抑制剂的设计。一共合成了46个目标化合物,其中44个化合物未见文献报道,其结构经MS、1H-NMR等确证,培养了1个目标化合物单晶,通过X-ray衍射确定了其绝对构型。 采用Reed- Muench法对目标化合物进行了细胞水平的体外药效学实验,评价了所合成的化合物的抗EV71、Cox A16和HRV-3活性,并对化合物进行了毒性评价。结果表明哒嗪和噻唑类化合物有不同程度的体外抗EV71、Cox A16和HRV-3活性。EV71活性结果表明,化合物D-17、D-18、SY-04、SY-05、SY-06的体外抗EV71活性突出,具有很大的开发潜力。EV71、CoxA16和HRV-3活性结果表明,化合物D-18对EV71、CoxA16和HRV-3均具有很好的体外抑制活性,SY-06分别对EV71和CoxA16具有很好的抑制活性,可以作为广谱抗小RNA病毒化合物进行深入的研究。 根据化合物的生物活性评价结果,可得出化合物结构和生物活性之间的一些初步的构效关系。分别讨论了化合物中间片段脂肪链长度对活性的影响,疏水区域苯环上的取代基对活性的影响。


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