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格拉司琼经皮给药系统的设计与评价

赵南晰  
【摘要】:格拉司琼是一种强效、高选择性的外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂,临床上用于预防和治疗化疗引起的恶心、呕吐。目前国内仅有该药物的口服片剂、胶囊剂和静脉注射剂上市。格拉司琼口服后存在严重的肝首过效应,需多次重复给药,增加了有吞咽障碍或胃肠道反应病人的用药难度;静脉注射给药需由专业的医护人员操作,患者依从性差。经皮给药系统能够持续释放药物,延长药物在体内的滞留时间,减轻患者的用药痛苦。2008年9月,FDA批准了一种格拉司琼的控释贴片(商品名:Sancuso(?))上市,但该产品价格昂贵,且仅在欧、美、日、韩等地区销售,使得受益人群非常有限。本文旨在设计一种价格低廉、便于使用的格拉司琼经皮吸收贴剂,并对其安全性和有效性进行评价。本文首先将盐酸格拉司琼制成格拉司琼游离碱,用差示扫描量热法确证了游离碱的形成;并考察了与药物经皮吸收相关的基本理化性质,结果表明氯仿萃取所得游离碱的油/水分配系数为1.39,适于制成经皮给药制剂。选用水平双室扩散池,以家兔腹部皮肤为通透屏障,考察格拉司琼的体外经皮通透特性,并评价了不同化学促进剂对药物经皮吸收过程的影响。研究结果表明,格拉司琼游离碱的经皮通透能力明显优于盐酸格拉司琼,以肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为供给介质有助于药物的经皮吸收。在浓度为5%(w/w)的各单一促进剂中,薄荷醇庚酸酯(M-HEP)表现出最优的促透活性。以各促进剂与IPM溶解度参数的差值为横坐标对增渗比作图,发现除M-HEP外,代表其余促进的各点间存在线性负相关,相关系数为0.86。采用单因素考察法对格拉司琼贴剂的处方进行筛选,筛选范围包括:压敏胶的型号、贴剂的载药量、促进剂的种类和用量等。筛选过程以药物的经皮累积通透量和稳态通透速率为主要评价指标,确定贴剂最优处方中各成分及质量百分数为:格拉司琼游离碱,5%;M-HEP,5%;IPM,5%;DURO-TAK(?)87-9301 压敏胶,85%。选取最优处方的格拉司琼贴剂,分别以兔皮和猪皮为通透屏障,进行了为期168 h的长期体外透皮试验。试验期间,贴剂中的药物能以较稳定的速率透过猪皮,通透行为符合Higuchi方程,通透速率为(2.60±0.40)μg·cm-2·h-1。本文对格拉司琼在巴马香猪体内的药物动力学行为进行了研究,以LC-MS/MS法测定血浆中的药物含量。静脉注射格拉司琼后,血浆中药物的Cmax,AUC0-t,和MRT分别为1(31.8±3.9)ng·mL-1,(31.8±2.1)h·ng·mL-1和(1.79±0.37)h。给予贴剂后,血浆中格拉司琼的Cmax降至(14.7±5.6)ng·mL-1,AUC0-t增加至(1.21±0.36)×103 h·ng·mL-1,MRT长至(87.8±8.4)h。以上结果表明,经皮给药途径能够显著延长格拉司琼在巴马香猪体内的滞留时间,获得较平稳而持久的血药浓度。给予格拉司琼贴剂后,巴马香猪体内的稳态血药浓度为6.74 ng·mL-1,与利用长期体外透皮试验数据预测得到的稳态血药浓度非常接近(6.14ng·mL-1),说明该贴剂的经皮吸收行为具有良好的体内外相关性,体外评价能够在一定程度上替代体内评价。以皮肤的红斑及水肿程度为指标,评价格拉司琼贴剂对家兔皮肤的刺激性。试验结果表明,贴剂处方中的主药格拉司琼及辅料(经皮吸收促进剂和压敏胶等)均未诱发家兔皮肤的局部刺激性反应,基本可以保证长期应用时的安全性和患者顺应性。初步制定了格拉司琼贴剂的质量评价方法,包括贴剂含量限度、释放度的测定方法,并规定了贴剂的黏附性考察指标。以上研究证明了格拉司琼贴剂作为周效制剂的安全性及可行性,达到了本论文的预期工作目标。


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