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缓释、控释制剂药动学理论研究及其在大环内酯类药物生物利用度研究中的应用

张继稳  
【摘要】: 目的 建立缓释、控释制剂的药物动力学理论系统,探讨其应用价值,并 将相关原理和方法用于提高大环内酯类制剂的生物利用度研究。 方法 1.以Kalman滤波法计算缓释、控释制剂的体内释放动力学; 2.以拉普拉斯变换为线性微分方程求解工具,分析经典药动学尚未全面探讨 的血管外零级释放和一级释放药动学; 3.以零级释放过程逼近连续的药物释放过程,在血管外零级释放药动学基础 上,提出缓释、控释制剂药动学评价方法:“剂量分割法”(Zhang'S Dose-Division method)。 4.以经典释放的药动学为基础,基于“缓释、控释制剂的释放动力学皆由不 同剂量的速释、零级释放和一级释放组成”的假设,提出缓释、控释制剂评价方 法:“释放分割法”(Zhang's Release-Division method)。 5.以剂量分割法和释放分割法为手段,建立缓释、控释制剂的多剂量给药药 动学、体内释放动力学、吸收动力学评价方法。 6.以剂量分割法和释放分割法分别进行缓释、控释制剂的体内外相关性方法 研究。 7.以释放过程的相似性研究和释放分割法为基础,分别建立缓释、控释制剂 释放行为的单一指标评价方法:缓释度、控释度。 8.研究常见的非经典释放:Higuchi释放、双指数释放、脉冲释放等非经典 释放的药动学。 9.以缓释、控释制剂药动学方法对生物利用度异常的大环内酯类制剂的的生 物利用度偏低和差异大的原因,并为提高其生物利用度的体外研究提供依据。 10.对口服生物利用度最低的大环内酯药物阿奇霉素,设计新剂型,并用抗生 素的微生物测定法测定其在狗中的生物利用度。 结果 1.Kalman滤波法可以给出缓释、控释制剂的体内释放动力学,本法 为非模型依赖性方法,但计算过程抽象。 2.给出血管外零级释放、一级释放的药动学,其吸收部位药物残留量的动力 学在释放结束时符合速释制剂药动学。血管外零级释放吸收部位残留量: X_s=K_0/K_a(1-e~(-k_at)) 血管外一级释放吸收部位残留量: X_s=(k_rD)/(k_a-k_r)(e~(-k_rt)-e~(-k_at)) 首次提出一级释放多剂量给药药动学,并给出一级释放达峰时间计算公式, 沈阳药科大学博士学位论文 摘 要 该公式的 100 刀00次预测准确性为 99.91%(RSD二0刀041%卜 、=~ 3.剂量分割法可以在速释制剂药动学参数基础上,给出任意缓释、控释制剂 的药动学,是缓释、控释制剂药动学基础方法。 4.释放分割法采用经典释放可以有效表达非经典释放过程及其药动学,是评 价缓释、控释制剂药动学的基础方法。 5.初步建立了缓释、控释制剂的多剂量给药药物动力学方法、吸收动力学和 体内释放动力学方法。 6.与现行的体外释放度-体内吸收度的相关性评价方法相比,提出的五种A水 平的体内外相关性方法(体内外释放度相关性、体内外吸收度相夫性、体内外血 药浓度相关性、基于相似性方法的体内外缓释度或控释度的相关性、基于释放分 割法的体内外缓释度或控释度的相关性)均有一定的方法学依据;方法学研究表 明,现行体外释放度与体内吸收度的相关性因方法学缺陷,容易导致相关性方程 失真(截距过大)和误判(相关系数良好卜 7基于相似性的缓释度p 厂 控释度rSI)和基于释放分割法的缓释度 旧RDX控释度*RD)是评价缓释、控释制剂释放特征及其内在质量的单一度量指 标,易于进行质量控制、稳定性评价和体内药动学评估,并进行统计学比较。 8.通过剂量分割法和释放分割法推算非典型释放的药动学,给出HyuChj释 放的分割模数。 9.罗红霉素片、克拉霉素胶囊生物利用度的体内外影响因素的实验表明,导 致大环内酯类制剂生物利用度异常的因素包括:吸收程度低(可能因素为酸降解、 原形药物在肠道内不溶解),释放缓慢(游离大环内酯类药物逼酸后,颗粒表层的粘 性增大,不利于药物的释放);据此设计阿奇霉素高效片的处方工艺。 10.与普通片相比,阿奇霉素高效片在狗中的相对生物利用度分别为:胃内 pH 为人工胃液条件下,F叫45%*叫2;P<0刀1);胃内 pH为近7.3的磷酸盐缓冲对 时,F二122%(n=12,P<0*1卜 胃内叫 未经调整时,F二128%(n二12;P<0*5)。 结论 本文从生物药剂学原理出发,指出同一药物的速释制剂和缓释、控 释制剂的清除速率应一致,一般情况下,其吸收速率也一致,制剂间的药动学差 异主要由制剂的释放特征决定。对现行的缓释、控释制剂体内外评价方法提出疑 问,并分析了现行速释制剂药动学评价方法中的错误、以及将速释制剂药动学套 用至缓释、控释制剂时的不足。 以缓释、控释制剂药动学基础评价方法“剂量分割法”、“释放分割法”和数 学分离法为基础,初步建立了缓释、控释制剂药动学评价体系,包括缓释、控释 2 沈阳药科大学博士学位论文 摘 ?


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