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美洛昔康、曲美布汀和西沙必利的生物样品分析方法研究

徐海燕  
【摘要】: 高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)和液相色谱-质谱联用法 (LC/MS~n和LC/MS/MS)是目前药物代谢与药物动力学研究中的主要 分析方法。本文采用这两种方法对含美洛昔康、曲美布汀和西沙必利 的生物样品进行分析,并探讨它们在药物代谢与药物动力学研究领域 中的应用特点。 一、血浆中美洛昔康浓度的HPLC-UV分析方法以及美洛昔康在人体 内的药物动力学研究 建立了简便、灵敏、专属的HPLC-UV法,测定血浆中美洛昔康的 浓度。以吡罗昔康为内标,血浆样品经液-液萃取后在C_(18)反相色谱柱 上进行分离,检测波长为361nm。本法的相对误差低于2%,日内和日 间RSD<8%,最低定量限为20.0ng/mL。应用本法研究了20名健康 受试者口服15mg美洛昔康后的药物动力学行为,发现该药在中国受 试者体内呈现出显著的药动学个体差异。受试者按AUC_(0-∞)大小明显分 为快代谢和慢代谢两组。快、慢代谢者的主要药动学参数如下:C_(max) 分别为1528.0±194.1和1916.7±408.4ng/mL;t_(1/2)分别为20.80±3.59 和38.25±9.20h;AUC_(0-∞)分别为48.94±10.12和109.82±8.23 μg·h/mL;CL/F分别为5.23±1.15和2.28±0.16mL/min。初步分析提 示,药物代谢消除能力不同是造成个体差异的主要原因。药动学结果 表明应根据个体差异调整美洛昔康用药剂量。 二、美洛昔康代谢产物的LC/MS~n分析 首次采用LC/MS~n法研究了美洛昔康在受试者体内的主要代谢产 物,探讨该技术在药物代谢研究中的应用特点。尿样经固相萃取后进 摘 要 二 一 行LCod“腑.利用微生物伽和半制备HPLC法栅代谢物的对照 品,并经NMR功证结构.以对照品的色谱和质邯息为参考,并根据 。原形药的特异性断裂,跟了腆中美洛昔康的3种代棚物,分别 。为 5’-羟甲基代谢物、5一眨基代谢物和 2-(甲剥…雌苯甲酸. 。”对文献中美洛昔康在人体内的代谢倩况做了进一步补克.体现了 LCod”技术在药物代谢研究中具有结构解析能力强、专属性高的优势. 0 。三、测定混合血浆中曲美布汀和西沙必利的LCMSMS分析方洁以及 在药物动力学研究中的应用 建立了测定 血浆中曲美布汀和西沙必利浓度的LCMSMS方 法,探索该技彬药动学高通量柳中的应用。以4’-羟基普罗帕酮为 o标,t糊&在*外 量aw#tla-’草取,在 z。ru。Q ax阶 分离,采用日日u监测方式测定血药浓度.本法的相对误差低于6%, 。日内和日间RSD<13%.曲美布汀和西沙必利的最低定量限分别为 一 0.4 gb和 2.0 DglmL.该方法快速、灵敏、专属、经济,一次分析周 期仅为 4 dn,10小时内可测试 240(12+120)多个样品。采用本法 分别评价了曲美布汀制剂间和西沙必利制剂间的生物等效性。发现曲 。美布汀的药动学行为具有显著的个体差异.洲究在药动学高通量分_ 析领域+断了一次成功的实瓣索.


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