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促肝细胞生长素前体脂质体的研究

赵海英  
【摘要】: 本文采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳法(SDS-PAGE)测得 促肝细胞生长素(PHGF)的平均分子量为12.1kD、等电聚焦电泳法(IEF)测 得等电点范围为6.3~6.6;以高效液相色谱法检测PHGF水溶液的化学稳 定性表明该水溶液应低温、避光保存,为PHGF前体脂质体的处方设计、 工艺条件确定、分离分析方法的建立与稳定性的研究提供了理论依据。 首次提出紫外分光光度法用于PHGF制剂总蛋白的含量测定,克服 了传统的Lowry法(福林-酚法)操作繁琐、干扰因素多等缺点,并可排除 制剂辅料的影响,将此方法与凝胶过滤分离手段相结合用于测定PHGF 脂质体的包封率。 采用干燥重建法制备PHGF前体脂质体,对膜材组成、介质pH值及 制备工艺等进行考察。在单因素试验的基础上,采用均匀设计优化PHGF 前体脂质体的处方组成,同时结合冻干条件的考察确定了最佳制备工艺。 将亲水性药物PHGF脂质体的包封率从5%提高到25%,同时制得再分散 性较好的PHGF前体脂质体,解决了生化药物PHGF化学稳定性差与脂 质体物理稳定性差等问题。稳定性考察结果表明PHGF前体脂质体应低 温避光贮存,其再分散性、药物含量、包封率、酸值与过氧化值等各项指 标基本无变化。 以透射电镜观测PHGF前体脂质体再分散后的形态为囊泡状;激光 散射法测得平均粒径为0.65μm,且粒度分布在0.09μm~1.21μm之间; 该脂质体荷负电,ζ电位为-44.23mV;冰点降低法测得冰点降低度数为0.64 ℃,略高于等渗溶液冰点降低度数;测得粘度为1.83mPa·s,达到生理要 求;此外,对PHGF脂质体的刺激性、溶血性、热原、异常毒性和过敏 沈阳药科大学硕士学位论文 拘 要 性检查表明均符合静脉注射给药的标准。 以小鼠CCli急性中毒性肝损伤为模型,以动物血清中谷丙转氨酶 (GP水平与肝脏中丙二醛p A烨成量为指标,进行PHGF脂质体的药 效学试验,结果表明P**F脂质体能显著降低GP T水平o<0刀01)与MD A 生成量厌<o.05);大鼠组织形态的观察表明高剂量***F脂质体能使肝脏 0 内皮细胞增生活跃,提高肝细胞的免疫功能,对受损肝细胞具有修复作用; 同样小鼠碳廓清试验也显示PHGF脂质体较市售粉针具有更好的机体免 p 疫作用o功刀01),达到制剂设计目的,获得较好的结果。


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