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复方丹参多层缓释片及其体内外评价方法的研究

罗晓健  
【摘要】: 中药制剂是祖国医药学的重要组成部分,是我国劳动人民长期医疗实践中的经验总结,为中华民族的繁衍昌盛发挥了重要作用。但与西药制剂相比,存在工艺落后,剂型陈旧,缺乏科学评价制剂质量的客观指标和制剂安全有效的科学数据,中药制剂基础研究薄弱,新剂型研究开发能力差等问题,严重阻碍中医药事业发展和中医药走向世界,因此以中医药理论为指导,采用现代科学技术,对中药制剂进行现代化研究具有十分重要的意义。 复方丹参片为《中国药典》2000年版一部收载品种,由丹参、三七、冰片组成,具有活血化瘀,理气止痛之功能,用于治疗冠心病、心绞痛。其疗效确切,临床应用广泛,方中药味较少,基础研究较深入,本文选择复方丹参片作为中药复方缓释制剂的模型药物,主要进行了以下研究工作,取得了较满意的结果。 1.采用TLC方法对复方丹参多层缓释片中丹参素、原儿茶醛、人参皂苷Rg_1、Rb_1、冰片进行了鉴别。首次采用LC/MS~n技术对三七、丹参提取物和复方丹参缓释片溶出液进行了组分分析;采用HPLC法对丹参素、原儿茶,人参皂苷Rg_1进行了含量测定;采用GC法测定冰片的含量;首次采用HPLC法用荧光检测器测定犬体内丹参素血药浓度。以上方法灵敏准确,简单实用,为本课题的研究提供了可靠的检测手段。 2.考察了影响指标性成分提取率的工艺因素,并采用均匀设计优化了提取工艺。用水提醇沉法提取丹参酚酸类成分,丹参素含量大于5.0%,原儿茶醛含量大于0.5%;对大孔吸附树脂吸附三七总皂苷的吸附性能进行了系统研究,采用稀醇提取、大孔吸附树脂纯化三七总皂苷,总皂苷含量大于85%(以人参皂苷Rg_1计)。用LC/MS~n技术鉴别出三七提取物含有人参皂苷Rg_1、Rg_2、Rb_1、Rd、Re、三七皂苷R_1、R_2、R_3、R_4,丹参提取物含有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、丹酚酸A、B、C、E、F,均与三七、丹参原药材所含的主要成分一致。药效学实验结果显示,复方丹参提取物(由丹参提取物、三七提取物、冰片按适当比例组成)可显著增加豚鼠离体心脏冠脉流量,对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血有很好的保护 作用,其效果明显优于复方丹参片…<005人与复方丹参滴丸无显著差异中> 0刀5人 说明复方丹参提取物基本保留了药材及处方中主要有效成分,提取工艺 合理可行。 3 对丹参提取物、三七提取物、冰片制剂处方设计前的主要理化性质进行 了测试。结果表明,丹参提取物、三七提取物易溶于水,冰片难溶于水,三七提 取物可增加冰片在水中的溶解度。丹参提取物、三七提取物、冰片流动性差,丹 参提取物、三七提取物中指标性成分对光、热、湿稳定,丹参提取物吸湿性强, 冰片易升华挥发。首次对复方丹参提取物中丹参素、原儿茶醉、及冰片的大鼠在 体小肠吸收动力学进行了研究,结果显示指标性成分在大鼠小肠主要通过被动转 运机制吸收,符合为一级吸收过程,胆管结扎与否和回流液pH值在3刀刃4的 范围内,对指标性成分吸收均无明显影响。这些工作为剂型的选择和制备工艺的 确定提供了依据。 4.复方丹参多层缓释片由速释层、冰片三七缓释层、丹参缓释层组成,以 保证制剂中药物同步释放,快速起效,持续作用。速释层以PVPP为崩解剂, MCC、乳糖作填充剂,采用混料设计试验方法优化处方,制成的速释层在Zmin 内崩解;冰片三七缓释层以 HPMC为主要骨架材料,用 L-HPC、PVPK3 0调节 药物释放速度,经处方优化后,指标性成分冰片、人参皂苦Rgl的释放速度符合 要求。以丹参素为指标性成分,考察了EC的粘度、用量、润滑剂、阻滞剂和压 力等因素对释药速度的影响,并用正交设计优化了处方和工艺,制备的丹参缓释 层具有较好的缓释作用。首次详细研究了多层片压制时加料顺序和压力对丹参素 和冰片释放的影响,结果表明,释药层在多层片中位置相同时,压力对指标成分 释放速度无明显影响;压力相同时,释药层的位置对指标成分的释放影响较大, 特别是在中间层位置可明显降低多层片药物的释放速度。复方丹参多层缓释片最 佳压制工艺为56.7MPa压力,三层加料顺序为速释层、冰片三七缓释层、丹参 缓释层。 5.由于中药复方成分复杂,如何科学评价中药缓释制剂体外释药过程是一 个急待解决的问题。本文首次采用LC/MS”技术对中药缓释制剂释放浪进行组分 分析和用HPLC测定溶出液的指纹图谱,以考察缓释层中主要成分是否能够溶 出,寻找指纹峰与参照峰的相关性,试图阐明中药复方缓释制剂多种成分的释放 2 行为和机制。研究结果显示,丹参缓释层、冰片三七缓释层释放液(6h)含有人 参皂昔 Rgl、RgZ、Rbl、Rd、RC、三七皂苦儿、RZ、R3、凡、丹参素、原地茶 醛、原儿茶酸、丹酚酸A、B、C、E、下,与三七、丹参提取物所含主要成分一 致,提示己知主要成分均可从多层缓释片中按设计要求释放出来。在HPLC指纹 图谱中,选择原儿茶醛为参照峰,算出其它指纹峰与原儿茶醛峰面积的线性相关 方程行均川95人 根据原儿茶醛的标准曲线方程,求出其它指纹峰成分相对释


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