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茶碱沙丁胺醇复方缓释制剂的研究

唐星  
【摘要】: 本文以茶碱和沙丁胺醇为模型药物,以豚鼠为模型动物,以下交试验法,采用2%氯化乙酰胆碱及0.1%组胺引喘,以受试动物豚鼠给药后与给药前引喘潜伏期差值占最大效应(360s)比值及抽搐动物抑制率为指标,按概率单位加和法和方差分析法确认二药的协同关系及最佳协同时二药的组成比例。结果显示二药存在着显著的协同关系,其最佳协同时二药的组成比例为茶碱-沙丁胺醇(75:1),人的推荐日剂量为茶碱300mg、沙丁胺醇4mg。在确定了最佳协同比例及日剂量后,以豚鼠为实验对象,分别研究了茶碱及沙丁胺醇单独及联合给药后的药效动力学及药代动力学。豚鼠体内血药浓度测定方法采用高效液相色谱法。结果显示,在所给剂量条件下(相当于人临床推荐剂量)茶碱及沙丁胺醇单独给药及联合给药后各药代动力学参数及血药浓度-时间曲线并无明显差别。即相互之间药代动力学无显著性相互影响。即各自独立发挥作用。药效动力学与药代动力学之间关系显示,茶碱及沙丁胺醇单独给药时所显示的药效强度与相应血药浓度对数呈线性相关,联合给药后药效强度与血药浓度之间显示出较为复杂的关系,说明联合给药时除浓度大小影响药效强度外,二组分血浓度比例也影响着药效强度。 在确认茶碱沙丁胺醇具有协同关系及最佳协同时组分比例和剂量的前提下,以HPMC为主要控释材料,制备了茶碱沙丁胺醇双层缓释片,对双层缓释片的处方组成分别采用均匀设计法、分数法等进行优化,以优化处方制备的双层缓释片体外释放度试验结果显示药物释放符合Higuchi方程。健康志愿者口服双层缓释片后吸收动力学及生物利用度研究结果显示,单剂量给药后双层缓释片中茶碱及沙丁胺醇相对生物利用度分别为98.2%和98.7%,体外释放百分数和体内吸收百分数之间呈现出点一点线性相关。多剂量给药达稳态后其波动百分数分别为0.48%和0.59%。二组分均具有明显的缓释特征。 同时考虑到模型药物的临床使用特点,即哮喘发生的时间多为凌晨4时左右。本文采用层积法及离心流化包衣技术,制备出了24小时给药一次的茶碱沙丁胺醇缓释微丸,属于多元缓释释药体系。在素丸的制备研究中,比较了粉末层积法及液相层积法工艺特点。结果显示,粉末层积法制得微丸表面光滑,但圆整度差,而采用液相层积法,外观圆整度较好,但表面粗糙。将素丸采用高分子材料进行包衣,本 沈川药科人学博I:学位论义 中义摘要 文筛选了各种包衣材料及工艺,结果显示EC有机溶剂包衣,较小的包衣量即达到 理想控释效果。而 Aquacoat和 Eudragit NE 30D,则需较大的包衣量,但水性包衣 材料包衣操作容易,不发生粘连,而EC有有机溶剂包衣则在包衣过程中易于发生 粘连。使用 Eudragit NE 30D作为控释包衣材料可在一定的包衣量时达到对沙丁胺醇 和茶碱两种药物的同时控制。 健康志愿者口服茶碱沙丁胺醇缓释胶囊后体内生物利用度及吸收动力学研究显 示,茶碱及沙丁胺醇相对生物利用度为 108.2%和 104石%,体内吸收百分数和体外 释放百分数呈现出点一点线性相关,达到24小时给药一次的要求。 体内二组分动态协同研究分析显示,当采用动物体内最佳协同区二组分药-时曲 线下面积比作为参比值,计算人体及动物体内试验数据各区段下血药浓度时间曲线 下面积与参比值的相似程度,结果显示,此法判断体内动态协同过程其结果不符合 逻辑。以总药时曲线下面积比值作为参比值,计算各时间区段下血药浓度-时间曲线 下面积比,并按相似性判断标准来判断各区间是否处于协同状态。结果显示此法可 较好的对整个给药间隔的协同状态进行评价。填补了复方缓释制剂体内评价方法的 空白。


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