具有抗癌活性天然产物methyl protodioscin的全合成

【摘要】： 呋甾皂苷，长期以来被认为是植物体内螺甾皂苷的合成前体，其生物活性一直不为人们所认识。近年来由于对其生物活性和药理活性认识的逐步加深，呋甾皂苷越来越受到普遍关注。但是由于呋甾皂苷分子的复杂性、不稳定性以及作用机制还不很清楚，国内外迄今对其进行化学合成的报道很少。 Methyl protodioscin(1)是一种呋甾皂苷，化学名为：3-O-[α-L-鼠李糖-(1→2){α-L-鼠李糖-(1→4)}-β-D-葡萄糖]-26-O-[β-D-葡萄糖]-22-甲氧基-25(R)-呋甾-5-烯-3β，26-二醇。1974年Kawasaki等首次从新采集的薯蓣属植物Dioscorea gracillima MiQ的根中分离得到并鉴定了它的结构。长期以来，姚新生教授等一直致力于从传统中草药中寻找活性成分的研究，他们采取活性追踪分离方法，从粉荜解中同样分离得到了methyl protodioscin并经NCI用60种人癌症细胞株筛选其体外抗癌活性。在所筛选的14个甾体皂苷化合物中，6个化合物具有较好的体外活性，其中methyl protodioscin活性最好。为了获得足够数量的样品进行进一步的生物活性研究，立项对其进行化学合成。 根据逆向合成分析，methyl protodioscin理论上可以分成三个部分：苷元部分，26-位葡萄糖部分以及3-位三糖部分。在分析苷元结构特点的基础上，我们设计了合成苷元的两条路线并进行了系统地研究。最后，利用路线2的方法，我们以薯蓣皂苷元为起始原料，经三步反应得到目标物，三步反应总收率可达到49％。即：用TBDPSCl保护薯蓣皂苷元3-位羟基、然后用DMDO选择性氧化5,6-位双键和16-位碳，所得产物不需分离纯化即可直接用于下步还原开环和乙酰化反应。整个路线步骤短，操作简单，是合成呋甾皂苷元的较理想的方法。 结构上，三糖组成非常独特，由两分子鼠李糖分别连在葡萄糖的2-和4-位构成。为此我们设计了三条合成路线并进行了摸索，最终以路线3的方法合成了三糖活性前体。与路线1和2相比，路线3巧妙地利用了葡萄糖各个羟基活性的差别以及特戊酰基具有较大空间位阻的特点，具有设计更加合理，路线短，操作简便的优点。 然后，我们用TMSOTf将葡萄糖三氯乙酰亚胺酯与苷元的26-位羟基成功相连，用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和催化量三氟甲磺酸(TfOH)将三糖活性前体与苷元的3-位羟基相连，所得产物再用硼氢化钠选择性还原其C_(16)-羰基成羟基并自动与C_(22)-羰基环合成半缩酮结构化合物，最后再用甲醇钠的甲醇溶液脱去糖上的全部苯甲酰基和 沈阳药科大学博士学位论文 天然产物Methyl Protodioscin的全合成及抗癌活性研究 一 特戊酚基保护基，同时 C。。－羟基甲基化成功得到陕凿皂苦 methy Protodioscin。 这样，通过两年多的努力，最终确定了以市场上易得的薯颓皂昔元为起始原料， 经过主要9步反应合成目标物的方法，总收率达到7．8％。反应中所得到的中间产物均 经过’H－N’MR、”C－N’MR和 ESIMS鉴定，并且固体产物还测定了其熔点和旋光值。所 合成的最终产物的理化性质及光谱数据等与天然得到的样品基本一致，如：L巳、 ’H－N’MR、uC－N’MR、DEPT、ES恤S、熔点和旋光值。 总之，首次成功地实现了mCthy一fot。dbSCh的全合成，为 mCthyl protod1OSClll类 似物的合成研究铺平了道路。