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2-(乙酰阿魏酰胺)硝酸酯对缺血心肌再灌注引起细胞凋亡干预的研究

张泉  
【摘要】: 目的:临床上传统的硝酸酯类药物主要用于扩张冠脉血管、增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量,但是这类药物由于生物半衰期短、长期应用不良反应发生率高,且其代谢物的堆积还会降低疗效。为了克服这一不足之处,根据抗心绞痛新药化学结构中的有效组成(硝墓供体)在体内水解产生心血管效应的特点,设计合成2-(乙酰阿魏酰胺)硝酸酯(阿魏硝胺、非拉尼特、Felanite、FEL),该药是可提供NO硝基供体药物。近来临床中广泛应用于治疗冠状动脉阻塞性疾病的一些治疗方案,如:溶血栓疗法、冠状动脉成型术、冠状动脉搭桥术、心内手术、心脏移植等均可引起心脏再灌注损伤,例如心律失常、室颤(VF)等。众所周知,VF是造成死亡的主要原因之一。本实验应用大鼠冠状动脉血管平滑肌等张收缩的原理和放射免疫测定环磷酸核苷酸(cAMP和cGMP)水平等方法,对阿魏硝胺的扩血管作用的机理进行了探讨。另一方面建立了大鼠心肌缺血再灌注模型,模拟人类心肌梗死后的溶栓过程,应用TUNEL技术以传统药物硝酸异山梨酯和维拉帕米作对照研究阿魏硝胺对缺血再灌注心肌导致细胞凋亡的影响,以求证闷魏硝肢对心脏再灌注损伤的干预作用。 方法:①根据大鼠冠状动脉的等张收缩,用硝酸甘油作对照观察阿魏硝 a用历抖大学厦士学泣裕文 胺对去甲肾上腺素和高钾预收缩血管的松弛作用;分析阿魏硝脓对去甲愕卜 腺素和高钾收缩血管量效曲线的影响;检测阿魏硝肢对大鼠胸主动脉条牛成 i八*P及d*P的影响。②对70只成年*iSIS雄性大鼠建立冠状动脉人k降 支缺血再灌注模型,其中30只大鼠在缺血前口服给药阿魏硝肢、硝酸异山梨 酯和维拉帕米进行干预治疗,观察大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡及相关基因 sclz和sax的表达情况以及阿魏硝胺、硝酸异山梨酯和维拉帕米对其影响。 运用TU-viEL技术检测凋亡细胞,同时采取免疫组化的方法检测BclZ和Bax 的基阑表达。 结果:①阿魏硝胺松弛去甲肾上腺素门·L-’)和氯化钾 (30mmo工一 预收缩的大鼠冠状动脉条,其EC。。分别为(35.9士3.l)和(3.7土3.l)卜n。of·L1。矗 酸付油的 *C引、分别为门8*幻.*和厂.1Q卫)卜mo卜厂’。两者的浓度依赖性 极其 相似,并且与硝酸甘油相同,各浓度阿魏硝胺对去甲肾上腺素和氯化钾预收 缩血管的舒张作用强度基本一致。阿魏硝胺30Kmol·L’使去甲肾上腺素和氯 化钾收缩的人鼠胸主动脉的量效曲线非平行性地右移,最大反应降低,pD。’ 恤I别为O.86奶刀6郴(3.98功.仰。阿魏硝胺显著增加大鼠胸主动脉血管平滑 肌内d*P水平(P<0.01)。②假手术组及单纯缺血组凋亡细胞无明显增多 叩>0.05X而缺血再灌注组凋亡细胞明显增多(P<O.01卜于缺血肘给予十 预治疗组均可减少细胞凋亡的数量汀.of卜BclZ和Bax的表达在单纯缺 血组、再灌注组及药物治疗组均增加。 结论:①阿魏硝胺不是典型的Ca卜抑制剂,也不是竞争性a-受体阻滞剂。 它的扩血管机理与硝酸甘油相似:通过提供外源性NO”、提高平滑肌细胞内 CGMP水平,从而产生血管扩张作用。②缺血再灌注后可见心肌细胞凋亡发 2 厌双苏拌大学圾士学泣衫文 牛,说叫再灌注可加速细胞凋亡的发牛。Bc卜Z和**x在受到缺巾1冲U$后表达 增加;阿魏h削安与硝酸酯类药物硝酸异山梨酯、Cah抑制剂维拉帕米均可抑 制心肌细胞凋亡。


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