收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

羟丙基-β-环糊精对药物的包合作用及对体内药物动力学的影响

何仲贵  
【摘要】: 环糊精类是由葡萄糖苷键连结成的环状化合物。由于它们可以将疏水性药物包裹在分子腔内而形成包合物,因此可以改变药物的某些性质,提高药物的水溶解度和生物利用度,提高药物的稳定性等。β—环糊精在所有环糊精中是使用最广泛的一种,但由于其水溶解度低,不适宜于在液体制剂中应用。为了提高环糊精的水溶解性,本文研制了β—环糊精的衍生物2—羟丙基—β—环糊精(简称HPCD)。通过控制环氧丙烷与β—环糊精的反应条件,可以得到取代度分布范围相对较小的HPCD,进一步研究了HPCD的纯化方法。应用冰盐水控制反应温度取代了文献的干冰—丙酮作为冷凝液,使之适合产业化生产。本文还提出了化学法测定HPCD羟丙基取代度的方法,本法具有良好的重现性。~1H—核磁共振、~(13)—核磁共振及质谱分析等结果均表明本品的质量与国外进口品相当。本文还采用相溶解度法测定布洛芬、吲哚美辛、尼莫地平、尼群地平、地高辛、美洛昔康、吡洛昔康、尼卡地平和桂利嗪共9种药物与HPCD形成包合物的稳定性常数。 本文以Ⅱ型糖尿病治疗药物那格列奈作为模型药物,采用研磨法及冷冻干燥法制备了那格列奈—HPCD包合物。X—射线衍射法及差示热分析法表明采用冷冻干燥法得到的是包合物。而采用研磨法得到的包合物溶出度低,认为其包合不完全。在不同的pH介质中,那格列奈的溶解度随着体系中加入的HPCD浓度的升高而增加。采用冷冻干燥法制得的那格列奈HPCD-包合物在0.1mol/L盐酸中的溶出度为原药的五倍。用HPLC-MS-MS方法分析了家兔口服包合物的生物利用度,结果表明,口服包合物的吸收速度和吸收程度都比原药有明显提高。 本文采用离体外翻肠囊法研究了HPCD对地高辛透过大鼠小肠粘模的影响。随着小肠营养液中HPCD浓度的提高,地高辛透过小肠粘膜的量则呈现出下降趋势。试验结果表明环糊精包合物降低了药物透过大鼠小肠粘膜的吸收速度。但是,游离药物与被包合药物之间存在着快速平衡,因此仍有部分药物透过小肠粘膜吸收。 本文分别研究了家兔灌胃和健康志愿者口服地高辛HPCD包合物口服液相对于市售片的生物利用度。虽然50%(W/V)HPCD可以提高地高辛的溶解度达2000倍,但是人体生物利用度实验却表明,口服液除达峰时间明显短于片剂外, 沈阳药科大学博卜学位论文 AUCO、和Cmax均无显著性差异,表明口服液比片剂吸收更快,吸收程度相当。 家兔体内的生物利用度实验显示的结果与人体试验相近。口服液和片剂的 AuCO_t,cmax和Tmax均无显著性差异。由此可见,地高辛口服液与片剂是生物等 效的。口服液可以作为地高辛可供选择的有效剂型之一。 本文利用家兔静脉注射HPCD和地高辛的方法研究了HPCD对地高辛体内 药物动力学的影响。当静注地高辛的剂量为0.1 mg瓜g而静注 HPCD的剂量为分 别为0.01眺g和0.2叭g时,注射后15分钟内血清中地高辛的浓度明显高于不 加HPCD的对照组。而当静注地高辛的剂量为0.05m眺g,而即CD的静注剂量 达到1叭g时,血清中地高辛的浓度在30分钟前明显高于对照组。清除相的地 高辛的血清浓度没有因为注射大剂量的HPCD而发生改变。 本文还研究了一种具有血管扩张作用的药物桂利嗦与HPCD共同注射时的 药物动力学。HPCD可以与桂利嗦形成包合物而提高其溶解度。对桂利嗦三种注 射剂处方,进行了药物动力学研究。当注射桂利嗦溶液中HPCD的含量分别为5 %及20%时,与不含HPCD的对照组相比,桂利嗦的血清药物动力学未发现明 显改变。 本文运用离体的大鼠脉络膜及表达了有机阴离子转运多肤的LLC一PKI细胞 作为模型,研究了HPCD对脉络膜及细胞摄取药物的影响。Rl’- PCR实验表明 oatP3在大鼠脉络膜中大量存在,而oatPI的存在是极低的。组织化学印迹法也 说明了OatP3存在于脉络膜与脑脊液接触的粘膜侧。研究结果表明HPCD对雌二 醇17p一葡萄糖醛酸结合物被脉络膜及oatP3细胞摄取的抑制作用呈现浓度依赖 性。研究还发现HPCD对药物进入细胞的抑制作用是由于药物被包裹在HPCD 分子腔内而不是HPCD作用于细胞膜的缘故,并证明了这种抑制作用没有时间 滞后性。本文也证明了oatP3是脉络膜将药物由脑脊液转运到血液中的主要载 体。 本文采用“H放射性同位素标记法研究了HPcD在大鼠体内的组织分布。体 内3H HPcD采用液体闪烁测定仪来测定其放射性强度。大鼠在静脉注射3HHPcD 后肾脏中的放射性强度在各时间点始终大于血液中强度,而肝脏及脾脏中放射性 强度在给药后30分钟以内小于血液,在90分钟时其放射性强度大于血液中。实 验还表明在注射后30分钟内,脑组织中的放射性强度一直在升高,表明HPCD 沈阳药科大学博七学位论文 可以部分地缓慢穿过血脑屏障。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 杨彩琴,王静,朱梅英;羟丙基-β-环糊精对桂利嗪的包合作用[J];中国医院药学杂志;2004年01期
2 张天虹,赵春顺,林昀,何仲贵,章洪方,范岩;羟丙基-β-环糊精对桂利嗪稳定性的影响[J];沈阳药科大学学报;2004年04期
3 刘天富,戚秋鹏,隋红,王中彦;不同取代度的羟丙基壳聚糖生物降解性研究[J];中国海洋药物;2004年01期
4 蒋林生,严培荣,诸荣恩;桂利嗪治疗慢性结肠炎68例[J];中国新药与临床杂志;1989年04期
5 倪天平;桂利嗪致锥体外系反应2例[J];中国新药与临床杂志;1991年01期
6 屠世忠,周伟登,蒋雪涛,罗奇石;烧伤休克实验研究——Ⅴ.半合成羟丙基芦丁及其抗渗效果初步观察[J];第二军医大学学报;1980年03期
7 刘海林,陆汉明,李定国,齐凤,蒋祖明;桂利嗪、尼卡地平对人成纤维细胞胶原合成的影响[J];中国药理学通报;1994年04期
8 王卓,贾伟,唐星,韩丽梅,王越;羟丙基甲基纤维素对茶碱缓释片释放度的影响[J];沈阳药科大学学报;1997年04期
9 陆曦;眩晕患者脑MRA及二维三七桂利嗪疗效的观察[J];中国热带医学;2004年05期
10 杨敏,项景德,王广基,曹国宪;~(18)F-Fallypride前体化合物的合成[J];中国医药工业杂志;2004年09期
11 黄黎黎,范民忠;口服桂利嗪片过敏性咳嗽一例[J];实用医技杂志;2004年06期
12 戎欣玉,刘魁;桂利嗪分散片溶出度测定的研究[J];数理医药学杂志;2004年06期
13 谢宇;尚晓娴;蒋丰兴;胡金刚;;羟丙基壳聚糖纳米微粒的制备(英文)[J];中国组织工程研究与临床康复;2008年23期
14 董志超,蒋雪涛;羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架中的含量与水溶性药物释放机制的关系[J];药学学报;1996年01期
15 陈中和;联合应用桂利嗪和山莨菪碱治疗腹泻型肠易激综合征[J];中国现代医学杂志;1997年04期
16 杜青,赵兴茹,张秀英,李晓海,赵玲;pH值对桂利嗪片溶出度的影响[J];中国药师;1998年03期
17 王伟华;桂利嗪治疗肠易激综合征临床观察[J];成都医药;2002年01期
18 吴康,袁芳,李健;以羟丙基甲基纤维素为骨架的缓释片阻释剂研究[J];中国药业;2005年01期
19 杜生明,李斌儒,曹元琪;桂利嗪和维生素B_6联合治疗老年性皮肤瘙痒症42例[J];西北国防医学杂志;2005年03期
20 肖崇本;;地高辛在长期治疗时变力性作用的维持[J];心血管病学进展;1983年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 周京敏;;重视地高辛在心力衰竭治疗中的作用[A];中华医学会第十一次全国心血管病学术会议专题报告汇编[C];2009年
2 周晓丹;李忠东;李俊;;以NONMEM法建立老年患者口服地高辛的群体药物动力学模型[A];全国第十一届生化与分子药理学学术会议论文集[C];2009年
3 邢杰;毛静远;张振鹏;;LC/MS/MS法快速测定比格犬血清中的地高辛[A];第八次全国药物与化学异物代谢学术会议论文摘要[C];2006年
4 黄一玲;田蕾;蒋娟娟;刘红;严岩;管晓媛;李一石;;环孢霉素和地高辛在不同检测方法间的比对分析[A];2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集[C];2008年
5 黄碧瑜;陈彩萍;;婴儿口服地高辛醑剂后血药浓度监测结果分析[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
6 李晓静;郑彬彬;李晓璐;;制作宣教视频提高先天性心脏病患儿口服地高辛的遵医能力[A];2011年浙江省小儿外科学术年会论文汇编[C];2011年
7 黄卫平;陈爱萍;;化学发光酶免疫法测定血清地高辛浓度[A];浙江省免疫学会第五次学术研讨会论文汇编[C];2004年
8 王燕萍;;地高辛小剂量换算技巧[A];全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2007年
9 李洪亮;乔静;于慧斌;;194例地高辛血药浓度监测分析[A];湖北省药学会第十一届会员代表大会暨2007年学术年会论文汇编[C];2007年
10 吴明东;魏妙华;陈健苗;;405例老年患者地高辛血药浓度监测结果分析[A];2011年浙江省医学会临床药学分会学术年会论文汇编[C];2011年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 何仲贵;羟丙基-β-环糊精对药物的包合作用及对体内药物动力学的影响[D];沈阳药科大学;2003年
2 聂淑芳;长春西汀包合物及其缓释制剂的设计与评价[D];沈阳药科大学;2004年
3 李仲振;地高辛皂苷和岩藻寡糖的合成研究[D];中国海洋大学;2009年
4 郄良毅;地高辛对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞作用的蛋白质组学研究[D];山东大学;2009年
5 戚庆炜;应用荧光原位杂交技术诊断基因缺失型D/BMD先证者和携带者的研究[D];中国协和医科大学;2000年
6 林秀丽;手性药物和毛细管电泳分离[D];中国科学院大连化学物理研究所;2001年
7 赵明刚;新型β-环糊精衍生物的合成与性能[D];山东大学;2007年
8 徐萍;ABCB1遗传多态性和表观遗传学差异对P-糖蛋白功能的影响[D];中南大学;2008年
9 李新梅;救心汤治疗慢性心力衰竭的临床研究[D];广州中医药大学;2009年
10 赵春顺;3-正丁基苯酞体内药动学及脑内转运机理的研究[D];沈阳药科大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张文婷;地高辛对人恶性淋巴瘤细胞增殖、凋亡的影响及其分子机制的研究[D];河北医科大学;2011年
2 肖晨;几种病理状态下内源性地高辛样物质的测定及其临床意义[D];山东大学;2012年
3 张启凤;羟丙基壳聚糖及其水凝胶的理化性能和药物缓释应用研究[D];中国海洋大学;2003年
4 何静;格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物及缓释片的研究[D];第三军医大学;2004年
5 衣洪筑;阳离子醚化剂CHPTMAC合成工艺的研究[D];天津大学;2004年
6 白银亮;地高辛对纳洛酮催促吗啡戒断症状的影响及其机制研究[D];郑州大学;2012年
7 罗跃初;β-环糊精及其衍生物对农药增溶和毒性影响研究[D];湖南农业大学;2001年
8 刘嫦娥;β-环糊精衍生物对农药增溶、光降解和生物毒性影响研究[D];湖南农业大学;2002年
9 苏湲淇;桂利嗪对兴奋毒诱导大鼠学习记忆障碍的影响[D];重庆医科大学;2004年
10 邹时英;羟丙基瓜尔胶的制备及表征[D];四川大学;2003年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 上海市执业药师协会 邬时民;地高辛慎与中药同服[N];大众卫生报;2009年
2 首都医科大学心血管病研究所所长 北京同仁医院心脏中心教授 胡大一;慎服强心药地高辛[N];家庭医生报;2004年
3 魏开敏;安全合理 用好地高辛[N];中国医药报;2004年
4 王秋冬;地高辛可引起眼疾[N];医药经济报;2009年
5 北京佑安医院副主任医师 李锡岩;六神丸与地高辛勿同服[N];大众卫生报;2003年
6 王顺年 吴新荣;药物中毒救治要点 地高辛[N];农村医药报(汉);2006年
7 李锡岩;地高辛与六神丸忌同服[N];大众卫生报;2005年
8 张铁鹰;用药莫轻信网上信息[N];家庭医生报;2007年
9 赵民生;治心衰良药强心苷[N];健康报;2005年
10 卫敏;异博定与地高辛慎联用[N];中国医药报;2001年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978