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氟西汀与去甲氟西汀的分析方法及大鼠体内药动学研究

郭兴杰  
【摘要】: 本文研究了用2,1,3-苯并(口恶)二唑类衍生化试剂4-(N-氯甲酰甲基-N-甲基)氨基-7-硝基-2,1,3-苯并(口恶)二唑[4-(N-chloroformylmethyl-N-methyl)amino-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole,NBD-COC1]和4-(N-氯甲酰甲基-N-甲基)氨基-7-N,N-二甲氨基磺酰-2,1,3-苯并(口恶)二唑[4-(N-chloroformethyl-N-methyl)amino-7-N,N-dimethylaminosulfonyl-2,1,3-benzoxadiazole,DBD-COC1]衍生化抗抑郁药物氟西汀(FLX)和去甲氟西汀(NFLX)的方法;研究了使用多糖衍生物类手性固定相拆分氟西汀的NBD-COCI衍生物(NBD-FLX)和DBD-COCI衍生物(DBD-FLX)对映体的方法;并用HPLC荧光检测法对大鼠给药后体内药代动力学及药效学进行了研究。 1.氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的衍生化 建立了柱前衍生化HPLC法测定氟西汀和去甲氟西汀。NBD-COC1和DBD-COC1均为酰氯类化合物,在非水溶剂中,可以和胺类化合物氟西汀和去甲氟西汀进行酰胺化反应。本文考察了衍生化试剂浓度、衍生化反应的温度和时间对反应的影响,并对两种荧光标记试剂—NBD-COC1和DBD-COC1的反应活性进行了比较。结果表明:在60℃,NBD-COC1和氟西汀的衍生化反应需2h完成,DBD-COC1和氟西汀的反应需3h完成,而NBD-COC1或DBD-COC1和去甲氟西汀的反应在30min内即可完成。NBD-COC1的氟西汀和去甲氟西汀衍生物(NBD-FLX和NBD-NFLX)的最大荧光激发和发射波长分别为478±2nm和537±2nm,DBD-COC1的氟西汀和去甲氟西汀衍生物(DBD-FLX和DBD-NFLX)的最大荧光激发和发射波长分别为454±2nm和562±2nm。用NBD-COC1作衍生化试剂,不但反应时间短,而且荧光产率高,灵敏度高。目前关于NBD-COC1用作衍生化试剂的文献还未见发表。 2.分离氟西汀衍生物对映体 沈阳药科大学博士学位论文摘要 本文使用多糖类手性固定相直链淀粉一三一(3,5一二甲苯基氨基甲酸酷)(ChiralPak Ao和ChiralpakAD一刃硕)和纤维素一三一(3,5一二甲苯基氨基甲酸酷)(Chiraleel on) 研究了氟西汀和去甲氟西汀衍生物的对映体拆分。NBD一FLX和DBD一FLx对映体 可在AD~RH,AD和OD柱上获得拆分,但去甲氟西汀的两种衍生物(NBD一FLX 和DBD一FLX)在所试验的任一手性固定相上都不能获得拆分。 使用AD~RH固定相,NBD一FLx对映体的最佳拆分条件是:乙睛一甲醇一异丙醇- 水(52:23:5:20)作流动相,柱温35℃。DBD一FLX对映体的最佳拆分条件是:乙睛 一水(54:46)作流动相,柱温38℃。柱温和流动相组成对对映体的拆分有较大影响。 在反相洗脱条件下,柱温升高,使色谱峰变窄,分离度增加。对比DBD一FLX, NBD一FLX能在AD.RH柱上获得较高的分离度(Rs)和较好的分离因子(a)。使 用AD一RH固定相,两种衍生物均为S一对映体先出峰。 NBD一FLX和DBD一FLX在AD固定相上同样获得了拆分,拆分NBD一FLX的最 佳条件是:异丙醇一正己烷(50:50),柱温25℃;拆分DBD一FLX的最佳条件是: 异丙醇一正己烷(20:80),柱温25℃。在AD柱上,无论NBD一FLX还是DBD一FLX, 都是R一对映体最先出峰,与使用AD一RH柱的情况正好相反。NBD一FLX比DBD一FLX 在AD柱上更易保留,更易获得较高的分离度和分离因子。 使用生产商建议的流动相,即正己烷作底剂,加入甲醇、异丙醇等醇类有机改 性剂作流动相,不能在OD柱上分离NBD一FLX和DBD一FLX对映体。但改用四氢 吠喃、乙睛等溶剂作有机改性剂,由于减弱了溶剂和手性固定相之间的作用力,加 强了被分离组分和手性固定相之间的作用力,对映体获得了较好的分离。拆分 NBD一FLx的最佳条件点:正己烷一四氢吠喃(75:25)作流动相,柱温25℃(使用1 scm 色谱柱),拆分DBD一FLx的最佳条件是:正己烷一四氢吠喃一乙睛(80:20:2)作流动 相,柱温25℃(使用25cm色谱柱)。AD和OD柱同为正相洗脱,但在两种柱上对映 体出峰顺序恰好相反,在OD柱上,NBD一FLX和DBD一FLX均为S一对映体最先出 峰。 多糖类手性固定相和溶质之间的作用力包括:氢键、偶极一偶极和二一二作用力。 由于AD和OD固定相都含有3,5一二甲苯基氨基甲酸醋基团,它们的上述作用力 是相同的。但淀粉一三一(3,5一二甲苯基氨基甲酸酷)(AD固定相)具有左旋四重 螺旋结构,而纤维素的同类衍生物(OD固定相)具有左旋三重(3/2)螺旋构型, 决定了它们有不同的对映体识别能力。本文在拆分两种衍生物对映体的过程中,研 沈阳药科大学博士学位论文摘要 究了流动相的组成、比例、温度等因素对对映体拆分的影响,并探讨了对映体在多 糖类手性固定相上的拆分机理。 3.大鼠血浆中氛西汀对映体的测定和药代动力学立体选择性研究 用NBD一COCI作荧光标记试剂,经柱前衍生化和柱切换高效液相色谱法测定了 大鼠血浆中氟西汀对映体的浓度。使用ODs固定相,流动相为乙睛一水(55:45); 使用ChiralPak AD固定相,流动相为乙睛一甲醇一异丙醇一水(52:23:5:加)。氟西汀 的最低定量限为IOnlnol/L(100川血浆),线性范围为10一loo0lunol几。实验结果表 明:大鼠灌胃给予消旋盐酸氟西汀后,两对映体的AUC(P0.01)、C,:(P0.05) 和T,:(P0.01)值有显著性差异,表明氟西?


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