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穿心莲内酯在人体内的代谢产物研究

崔亮  
【摘要】: 穿心莲内酯,化学名为:3-[2-[decahydro-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,8a-dimethyl-2-methylene-1-napthalenyl]ethylidene]dihydro-4-hydroxyl-2(3H)-Furanone,是中药穿心莲[Andrographis paniculate (Burm)Nees]中的主要活性成分之一,具有抗炎、抗菌、抗血小板聚集、保肝、诱导细胞分化、抗艾滋病及抗癌等多方面的药理活性,临床上广泛应用于肠道感染、呼吸道感染等疾病的治疗,但关于它体内代谢情况的研究报道不多。 本室在穿心莲内酯大鼠体内的代谢产物研究中,得到了多种新的代谢产物,而且其中一个代谢产物,14-脱羟-12-磺酸基穿心莲内酯,恰巧是临床常用的抗炎注射剂莲必治的主要成分。为了进一步了解穿心莲内酯在人体内的代谢转化情况,为新药研究和临床用药提供依据,我们又深入进行了穿心莲内酯在人体内代谢产物的研究工作。 利用现代色谱分离手段,从人尿液样品中共分离得到了23个穿心莲内酯的代谢产物,通过化学、波谱学等手段确定了其中18个代谢产物的结构。这18个代谢产物均为首次发现的穿心莲内酯的代谢产物,同时也全部都是未见文献报道的新化合物。根据质谱谱图和碳谱数据,又推测了另外2个微量代谢产物的结构。 鉴定的18个代谢产物分别命名为:穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(Andrographolide-19-O-β-D-glucuronide, M-1),异穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(Isoandrographolide-19-O-β-Dglucuronide, M-2),14-脱羟-12-羟基穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(14-Deoxy-12-hydroxyandrographolide-O-β-D-19-glucuronide, M-3),穿心莲内酯-19-氧-β-D-[6-甲基-葡萄糖醛酸苷](Andrographolide-19-O-β-D-[6-methyl-glucuronide], M-4),3-羰基-穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(3-oxo-andrographolide-19-O-β-D-glucuronide, M-5),14-去氧-12(13)烯-穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(14-Deoxy-12(13)-en-andrographolide-19-O-β-D-glucuronide, M-6),14-脱羟-穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(14-Deoxy-andrographolide-19-O-β-D-glucuronide, M-7),穿心莲内酯-3-氧-硫酸酯(Andrographolide-3-O-sulfate, M-8),异穿心莲内酯-3-氧-硫酸酯(Isoandrographolide-3-O-sulfate, M-9),14-脱羟穿心莲内酯-3-氧-硫酸酯(14-Deoxy-andrographolide-3-O-sulfate,M-10),14-脱羟-12-半胱氨酸巯基-穿心莲内酯-3-氧-硫酸酯(14-Deoxy-12-(cysteine-S-yl)-andrographolide-3-O-sulfate, M-11),14-脱羟-12-脲基-穿心莲内酯(14-Deoxy-12-carbamido-andrographolide, M-12),14-脱羟-12-脲基-穿心莲内酯-19-氧-硫酸酯(14-Deoxy-12-carbamido-andrographolide-19-O-sulfate, M-13),14-脱羟-12(R/S)-脲基-穿心莲内酯-19-氧-β-D-葡萄糖醛酸苷(14-Deoxy-12(R/S)-cabamido- 沈阳药科大学博士学位论文摘要 andro孚即holide一19一。~介D~glucUronide,M一14),14一脱经一12(s瓜)一脉基一穿心莲内酷一19一氧咨D- 葡萄糖醛酸昔(14一Dco翔一12(s/R)一earb田rnido一助drogr即holide一19刁.井D一glucuronide,M一5),14- 脱轻一12(侧s)一(肌酸配一5)一穿心莲内酷一19一氧咨D一葡萄糖醛酸昔(l4一Deoxy一12例s)- (c reatinine一5一vl)一阶drogr即hohde一19一。尽D一glucuronide,M一16),14一脱轻一1 2(s冈一(肌酸配一5) 一穿心莲内酷一19一氧一介D一葡萄糖醛酸昔(l4一Deoxy一12(s脚一(c reatinine一5一l)一即由。gr叩holide- 19一O-声D一glucuronide,M一17),17一氢一14一脱轻一8(s)一轻基一12(侧s)一麟基一穿心莲内酷一19一氧妥D- 葡萄糖醛酸营(l7一Hydro一14一dcoxy一8(S)一场droxy一12(侧S)一(hydr~一yt)胡山泊gr即holide- 19一O-声D一glucuronide,M一18)。推测的2个代谢产物命名为:17一氢一14一脱轻一8(S)一轻基一12(s阅- 脐基一穿心莲内酷一19一氧一尽D一葡萄糖醛酸普(17一Hydro一14一deoxy一8(s).hydroxy- 12(S瓜卜(h川~e一yl卜即drograPholide一19一住尽D一glucuronide,M.19),14/19一经甲基一穿心莲内酷 一3一氧一硫酸醋(14/19一O-Methyl一助由。grapholide一3一O一sulfate,M一0)。 研究表明,穿心莲内酷在人体内具有多种代谢途径,包括氧化、还原、异构化、葡萄糖 醛酸化、硫酸酷化、脉结合,半肤氨酸结合,肌酸配结合,脐结合等。上述途径还可能发生 交叉,生成次级代谢产物。 本研究发现了两个新的代谢反应:底物与肌酸醉和胁的结合反应。研究中还发现了一个 罕见的代谢反应:底物与脉的结合反应。在代谢研究中,与脉结合的代谢反应十分少见,仅 有几篇相关文献进行了报道。推测上述代谢反应的机理为:带有孤对电子的氮原子或带有负 电性的负碳离子亲核进攻a,p一不饱和拨基的p一碳原子,然后脱水,最终形成双键移位并与 肌酸醉、胁及脉结合的代谢产物。上述新代谢反应和罕见代谢反应的发现丰富了药物代谢研 究的理论知识。 研究中发现,穿心莲内醋在人体和大鼠体内的代谢中存在较大的种属差异,在大鼠的体 内代谢中,代谢产物主要以磺酸化和硫酸化产物为主,而在人体的代谢产物


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