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环戊(己)二酮-1,2 Mannich碱衍生物的设计、合成及抗癌活性研究

朴日阳  
【摘要】:萜类化合物广泛存在于自然界中,活性范围也很广,其中含有α,β-不饱和结构单元的萜类化合物具有较强的抗癌活性。构效关系研究表明,这一类化合物产生抗癌活性的药效团为α,β-不饱和环戊(己)酮(或内酯)。它们通过与在细胞生长、繁殖过程中起重要作用的含巯基的酶进行Michael 加成反应而致活。但这一类化合物大多数毒性大、稳定性差等原因限制了临床上的应用。因此,人们简化萜类化合物的结构,设计、合成了许多α,β-不饱和环戊(己)酮衍生物。经体内外药理筛选表明,该类化合物都具有一定的抗癌活性。沈阳药科大学合成药物研究室也一直从事着简化和修饰萜类抗癌活性成分的结构及其构效关系研究,先后已发现WB852、WB401 等一系列在体内外都具有较强抗癌活性的化合物,并己在我国和美国获得了专利。 本文在以上研究工作的基础上进行了进一步的合成与构效关系的研究。 1. 根据含α,β-不饱和结构的萜类化合物的抗癌构效关系研究,选择环戊(己)二酮-1,2 为先导化合物进行了结构修饰与优化。 a. 以往研究表明环戊(己)酮Mannich 碱类化合物具有较强的抗癌活性,人们推测Mannich 碱是通过脱胺基后释放α-亚甲基化合物而起抗肿瘤作用的。由此,根据胺基的碱性、空间排布大小修饰了胺甲基侧链; b. 参考Topliss 同源化合物侧链优化程序及我室环戊酮衍生物的研究结果修饰了环戊二酮-1,2 的3-位烷基侧链; c. 与药理试验结果相结合进一步优化了目标化合物。 2. 根据对先导化合物的修饰与优化设想合成了目标化合物。用4 种不同的合成路线合成了母体化合物环戊(己)二酮-1,2和3-烷基取代环戊二酮-1,2;用3 种不同的Mannich 反应条件合成了3-甲基-5-胺甲基环戊二酮-1,2、5-烷基-3,5-二胺甲基环戊二


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