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抗肿瘤活性天然产物及相关化合物的合成

赵锐  
【摘要】:目前研究发现Combretastatin A-4为代表的芪类天然产物具有很好的微管蛋白聚合抑制作用,对多种人体肿瘤细胞株都有较强的抗有丝分裂活性。为了寻找新型抗肿瘤药物并且研究其构效关系,本文合成了两个二氢芪类天然产物及它们的类似物;同时,设计并合成了含硫五元杂环Combretastatin A-4类似物。 3′-羟基-3-甲氧基-4,5-R甲二氧基二苄(2-1a)和3′,3-二羟基-4,5-亚甲二氧基二苄(2-1b)是从密花石豆兰等中草药中分离得到的二氢芪类天然产物,在体外实验中显现出良好的抗肿瘤活性,且对正常细胞毒性较低。我们设计了一个11步反应的合成路线,完成了这两个天然产物的全合成,总收率分别为22.2%和16.0%。为了进一步研究其构效关系,设计、合成了9个天然产物的类似物2-1c~2-1k:使用MTT法测试上述化合物对SGC-7901、KB和HT-1080三种人癌瘤株的体外抗肿瘤活性,结果显示天然产物2-1a、2-1b及它们的类似物2-1c、2-1d等具有良好的抗肿瘤活性。 此外,还设计、合成了Combretastatin A-4类似物5-(4-甲氧苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮(Ⅰ)和4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮(Ⅱ),合成路线的关键步骤是具有α甲基的烯烃与硫在高温无溶剂条件下反应构建五元环系,得到目标产物,总收率分别为3.1%和5.7%。化合物Ⅰ分别与高锰酸钾或盐酸羟胺反应制备了5-(4-甲氧苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-酮(Ⅲ)和5-(4-甲氧苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-酮肟(Ⅴ),采用类似方法,合成了化合物Ⅱ的衍生物4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-酮(Ⅳ)和4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)-1,2-二硫环戊烯-3-酮肟(Ⅵ)。 总之,共完成了2个二氢芪类天然产物及其9个类似物的合成和体外抗肿瘤活性测试,并设计、合成了6个含有杂环的Combretastatin A-4类似物。


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