抗肿瘤活性天然产物及相关化合物的合成

【摘要】：目前研究发现Combretastatin A-4为代表的芪类天然产物具有很好的微管蛋白聚合抑制作用，对多种人体肿瘤细胞株都有较强的抗有丝分裂活性。为了寻找新型抗肿瘤药物并且研究其构效关系，本文合成了两个二氢芪类天然产物及它们的类似物；同时，设计并合成了含硫五元杂环Combretastatin A-4类似物。 3′-羟基-3-甲氧基-4，5-R甲二氧基二苄(2-1a)和3′，3-二羟基-4，5-亚甲二氧基二苄(2-1b)是从密花石豆兰等中草药中分离得到的二氢芪类天然产物，在体外实验中显现出良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性较低。我们设计了一个11步反应的合成路线，完成了这两个天然产物的全合成，总收率分别为22.2％和16.0％。为了进一步研究其构效关系，设计、合成了9个天然产物的类似物2-1c～2-1k：使用MTT法测试上述化合物对SGC-7901、KB和HT-1080三种人癌瘤株的体外抗肿瘤活性，结果显示天然产物2-1a、2-1b及它们的类似物2-1c、2-1d等具有良好的抗肿瘤活性。 此外，还设计、合成了Combretastatin A-4类似物5-(4-甲氧苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-硫酮(Ⅰ)和4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-硫酮(Ⅱ)，合成路线的关键步骤是具有α甲基的烯烃与硫在高温无溶剂条件下反应构建五元环系，得到目标产物，总收率分别为3.1％和5.7％。化合物Ⅰ分别与高锰酸钾或盐酸羟胺反应制备了5-(4-甲氧苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-酮(Ⅲ)和5-(4-甲氧苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-酮肟(Ⅴ)，采用类似方法，合成了化合物Ⅱ的衍生物4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-酮(Ⅳ)和4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二硫环戊烯-3-酮肟(Ⅵ)。 总之，共完成了2个二氢芪类天然产物及其9个类似物的合成和体外抗肿瘤活性测试，并设计、合成了6个含有杂环的Combretastatin A-4类似物。