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红霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

冯润良  
【摘要】:红霉素A是目前临床上常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。但是,其抗菌谱窄、生物利用度差以及胃肠道副反应等缺点限制了红霉素A的应用。八十年代末期问世的第二代大环内酯类抗生素克服了红霉素A对酸不稳定性的缺点,具有抗菌谱广、活性高、药代动力学性质良好、毒副作用小等特点,现已广泛用于临床,其代表药物包括克拉霉素和阿奇霉素等。但是,第二代大环内酯类抗生素与红霉素A一样,对大环内酯耐药菌活性较差。 目前,研究对大环内酯耐药菌有效的新型大环内酯类衍生物方面,取得重大进展,出现如酮内酯、酰内酯、4″-氨基甲酸酯和2,3-去氢内酯等新型红霉素衍生物。其中,酮内酯类代表药物泰利霉素已于2001年上市,对包括大环内酯耐药菌在内的革兰氏阳性菌显示良好抗菌活性,主要用于呼吸道感染的治疗;6-O-取代酮内酯衍生物Cethromycin的抗菌活性较泰利霉素更好,即将完成临床评价,并可能很快上市。 本论文的研究工作是以红霉素A和阿奇霉素为先导化合物,通过对红霉素A9-位酮羰基以及阿奇霉素3-位克拉定糖基和其侧链部分进行化学修饰和结构优化,共设计、合成了目标化合物65个,均为未见文献报道的新化合物。 首先,对阿奇霉素3-位克拉定糖基进行结构改造,通过脱3-位克拉定糖并利用DMAP为催化剂,DCC为缩水剂,进行3-位羟基酯化反应合成了阿奇霉素的酰内酯类衍生物F-1~F-8。 在合成阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物的过程中,通过增加1,1′-羰基二咪唑和无水碳酸钾的投料比例,合成了2′-O-乙酰基-9-脱氧-9α-氮杂-4″-O-(咪唑-1-甲酰基)-9α-甲基-9α-同型红霉素A11,12-环碳酸酯。参照文献合成方法,经2′-O-乙酰基-9-脱氧-9α-氮杂-4″-O-(咪唑-1-甲酰基)-9α-甲基-9α-同型红霉素A11,12-环碳酸酯与不同的伯胺反应合


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