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基于磷脂复合物的胰岛素口服给药系统的设计与评价

石凯  
【摘要】:改善胰岛素等多肽类水溶性药物的包封率和口服生物利用度一直是制剂粒子设计中的研究热点和亟待解决的难题。本文以改善胰岛素的亲脂性为出发点,首先将其与两亲性磷脂分子复合制成了胰岛素磷脂复合物。在此基础上,相继设计了载复合物的自乳化油溶液、聚酯纳米粒以及复合物纳米粒三种胰岛素口服给药系统,并对其进行了正常及糖尿病大鼠体内的药效学评价。 采用非水溶剂—冷冻干燥法制备了胰岛素磷脂复合物,通过三相图的绘制确定了复合物形成的较优处方和工艺。大鼠降血糖实验表明制备过程未对胰岛素生物活性产生明显影响。红外光谱实验表明复合物中胰岛素分子的氨基与磷脂分子中的极性磷酸基团发生了相互作用,但两者之间没有形成新的共价键,而是以物理相互作用结合的复合物。X—射线衍射实验显示磷脂复合物呈现无定型特征,而物理混合物的衍射图谱中仍可观察到胰岛素的晶体衍射峰。油水分配系数测定结果表明胰岛素磷脂复合物在水溶液中的结合稳定性与介质的离子强度及pH有关:低离子强度有助于胰岛素与磷脂的结合,而缓冲液中的离子强度则会大大削弱两者之间的相互作用。另外,接近胰岛素等电点处的pH有利于磷脂与胰岛素的结合稳定性。 将胰岛素磷脂复合物载入油性基质中制备了三种油溶液处方。体外酶降解实验结果表明,含有45%吐温80的自微乳化处方与溶液组的体外酶降解行为无显著性差异;而单纯油溶液组和含有复合乳化剂油溶液组对胰岛素有一定的抗酶作用,其中含复合乳化剂的油溶液对胰岛素有较好的保护作用。 采用改进的乳化溶剂挥发法制备了载胰岛素磷脂复合物的聚酯纳米粒(Ins-SPC NP),通过单因素考察实验,确定了较优处方和工艺条件。所制备的纳米粒包封率90.2%,载药量2.32%;平均粒径225nm,粒度大小分布集中。纳米粒经电镜检查呈球形或椭球形,外形圆整。表面Zeta电位分析表明,纳米粒表面荷负电,载药后表面电势绝对值降低,表明药物与载体之间发生电荷相互作用。 采用荧光光谱法定性考察了药物与载体材料的相互作用,结果表明:胰岛素与含有磷脂的聚酯纳米粒之间有很强的亲和吸附性,预示其载药形式不仅仅是对药物的包裹,吸附载药有可能起很大作用。纳米粒载药形式研究结果表明:本文所制备的胰岛素磷脂复合物纳米粒主要以吸附方式载药,表面吸附量与聚酯材料的性质有关,三种聚酯材料所制纳米粒的药物表面吸附量均超过50%。体外释放研究结果表明:本文所制备的载胰岛素磷脂复合物的聚酯纳米粒突释效应强,后期药物释放缓慢且不完全。胰岛素的释放行为与载体材料及释放介质的性质有关。 采用溶剂扩散法制备了胰岛素磷脂复合物纳米粒(CNP),通过单因素考察实验,确定了较优处方和工艺条件。所制备的CNP包封率78.5%,平均粒径258nm;壳聚糖包衣的纳米粒包封率72.39%,平均粒径396nm。表面Zeta电位分析表明,纳米粒表面荷负电,胰岛素磷脂复合物纳米粒带负电,壳聚糖包衣后可使纳米粒呈现正电荷。纳米粒表面Zeta电势绝对值随载药量增加而降低,表明胰岛素与磷脂载体之间发生电荷相互作用。体外释放研究结果表明:胰岛素磷脂复合物纳米粒呈现1小时内药物快速释放和随后的缓慢释放行为,壳聚糖包衣后体外释放度减小。 体内药效学评价结果表明:两种胰岛素复合物的油溶液(20IU/kg)灌胃给药对大鼠的降糖作用微弱,药理相对生物利用度计算分别为0.23%(OIL)和2.68%(Emul-OIL)。采用小肠给药后自乳化油溶液Emul-OIL对正常大鼠的降血糖作用有所提高,但单纯油溶液OIL的降糖效果未见改善,两组相对生物利用度分别为0.82%和3.49%。载胰岛素磷脂复合物的PLGA纳米粒(Ins-SPC NP 20IU/kg)胃给药对正常大鼠有比较显著的降血糖作用,但降糖强度比较温和,24小时相对生物利用度为14.32%;采用小肠给药后相对生物利用度为15.38%。Ins-SPC NP对糖尿病模型大鼠有显著的降血糖作用,24小时相对生物利用度为8.69%;血清胰岛素分析生物利用度为7.7%。胰岛素磷脂复合物纳米粒(CNP)对大鼠血糖水平无显著影响,但与1%吸收促进剂联合应用时对大鼠有显著的降血糖作用。正常大鼠小肠给予5IU/kg CNP 8小时相对生物利用度为12.06%;糖尿病模型大鼠小肠给予5IU/kg CNP及壳聚糖包衣的CS-CNP 8小时相对生物利用度分别为19.78%和16.82%。 综上所述,将胰岛素与磷脂复合后,其在纳米粒载体中的包封率以及大鼠体内的生物利用度均得到了有效提高,本论文所设计的基于磷脂复合物的胰岛素口服给药系统具有很大的应用潜力。 本论文的创新点与特点:1)提出了一种借助两亲性磷脂复合物的形成来提高多肽、蛋白质类水溶性药物亲脂性的新思路,并据此采用非水溶剂—冷冻干燥法制备了胰岛素磷脂复合物,该方法目前国内外尚未见报道;2)将磷脂复合物载入自乳化油溶液的工艺简单、成本低,有很好的工业化前景;3)提出了一种借助磷脂复合物来提高纳米粒载体对水溶性药物包封率的新思路,并对其制备工艺、载药机理、体外释放行为等进行了较深入的探索性研究。


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