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复方金莲注射用粉针剂(冻干)的制备工艺和质量控制方法研究

李小芩  
【摘要】:注射用提取物是中药注射用粉针剂的直接原料,因此分别以总黄酮和绿原酸含量为指标,采用正交试验设计和单因素考察相结合的方法对复方金莲注射用粉针剂的2味原料药材(金莲花和金银花)的提取、纯化工艺进行考察和优化。确定金莲花注射用提取物的主要制备工艺为:金莲花药材以水为提取溶剂,提取3次,每次1 h,提取液浓缩后,经醇沉除杂,冷藏,滤过后,滤液回收乙醇,上大孔吸附树脂,收集乙醇洗脱液,干燥后得提取物。所得总固体中总黄酮的含量可达86.9%。金银花注射用提取物的主要制备工艺为:金银花药材以80%乙醇为提取溶剂,提取2次,每次1 h,提取液回收乙醇后,用0.2 mol/L HCl调pH值2~3,上大孔吸附树脂,收集乙醇洗脱液,干燥后得提取物。所得总固体中绿原酸的含量可达27.5%。 采用冷冻干燥技术制备了复方金莲注射用粉针剂。以外观、成型性和复溶性为指标,优化冻干制剂处方,确定甘露醇(200 mg/支)为支撑剂,工艺条件为:-40℃预冻5 h,减压干燥(≦20 Pa),-20℃时保温12 h,最后于20℃保持3 h。所得产品外形饱满,成型性、复溶性良好,含水量较低。 采用多种柱色谱分离技术,从短瓣金莲花中分离得到4个黄酮类化合物,经化学和光谱分析方法分别鉴定为:荭草苷-2″-O-β-L-半乳糖、荭草苷-2″-O-β-阿拉伯糖、荭草苷和牡荆苷,其中荭草苷-2″-O-β-阿拉伯糖为首次从金莲花属植物中分离得到。 采用高效液相色谱法(HPLC)同时测定40个不同品种、采收期和来源的金莲花药材中的4个黄酮类成分(荭草苷2″-O-β-L-半乳糖,荭草苷-2″-O-β-阿拉伯糖,荭草苷和牡荆苷)的含量,其色谱条件为:Thermo Hypersil BDS C_(18) column(4.6 mm×250 mm,5μm)分析柱,检测波长为340 nm,流速为0.6 mL min~(-1),以乙腈-水-冰醋酸(14:86:0.05)为流动相等度洗脱。结果不同金莲花药材中4个黄酮类成分含量差异较大,该方法可用于金莲花药材的质量评价和控制。 用C_(18)色谱柱,以乙腈-0.5%冰醋酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,280 nm检测,建立了体现金莲花药材化学成分的HPLC指纹图谱。采用“指纹图谱相似度计算软件”分析,10批次金莲花药材的相似度在0.90以上。对其它30个不同品种及来源的金莲花药材进行了HPLC指纹图谱分析,获得反映药材化学成分信息的数据,进行相似度评价。 采用超高效液相色谱-电喷雾离子化-串联质谱(UPLC-ESI-MS/MS)技术,对短瓣金莲花中的化学成分进行定性定量分析。色谱柱为AcQuity UPLC~(TM) BEH C_(18)柱,流动相为乙腈—0.1%冰醋酸水溶液,梯度洗脱,在全扫描模式下,获得总离子流色谱图(TIC),通过对正负离子模式下的准分子离子峰([M+H]~+和[M—H]-)的质荷比(m/z)进行分析确定了33个成分的分子量,并通过对各成分的MS和MS/MS光谱图进行分析及与文献比较,推测了其中15个成分的化学结构,分析时间为20 min。同一色谱条件下,在多反应监测(MRM)模式下实现了对其中4个黄酮类化合物的同时定量分析。 采用UPLC-ESI-MS/MS技术,对忍冬科7个不同品种药材中的化学成分进行定性分析。通过对正负离子模式下全扫描图中所获得的质谱图进行分析,确定了33个成分的分子量,又通过分析MS/MS图及与对照品对照的方法,推测了其中22个成分的化学结构,包括6个有机酸类化合物、8个黄酮类化合物、8个环烯醚萜类化合物,分析时间为17 min。基于6个有机酸类化合物在不同品种间的含量差异,采用主成分分析法(PCA)实现了对忍冬科7个不同品种的分类判别。 建立了复方金莲注射用粉针剂绿原酸、荭草苷、牡荆苷和指标Ⅳ4个主要的活性成分的含量测定方法,并在同一色谱条件下建立了粉针剂的指纹图谱,通过对10批粉针剂的指纹图谱的分析,确定了粉针剂指纹图谱的10个指纹峰,建立了注射剂指纹图谱的共有模式。相似度分析表明,10批粉针剂的相似度均大于0.95;注射剂和提取物的指纹图谱具有很好的相关性。该分析方法的建立为控制注射剂的制备工艺及产品的稳定性提供了保证,能够有效控制产品质量,保证临床用药的安全。 建立了测定家兔血浆中荭草苷的HPLC-UV法,采用沉淀蛋白法进行血浆样品预处理。色谱柱为Diamonsil ODS柱(150×4.6 mm,5μm);流动相为0.1%冰醋酸-甲醇-乙腈(80:5:15,v/v)。利用该法分别研究了家兔静脉注射单体荭草苷、金莲花注射用提取物及复方金莲注射用粉针剂后的药物动力学行为。统计学检验结果表明,在所研究的剂量范围内,荭草苷在家兔体内呈非线性药物动力学特征。与给药单体荭草苷相比,给药金莲花注射用提取物和复方金莲注射用粉针剂的AUC均增加,这表明荭草苷的药动学行为受到金莲花中其他成分的影响。该研究为复方金莲注射用粉针剂的临床应用给药方案的设计提供参考。


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