收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

可注射利培酮-SAIB原位贮库系统的研究

卢亚欣  
【摘要】: 利培酮(Risperidone)为新一代的抗精神病药,可用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态明显的阳性症状和明显的阴性症状,具有良好疗效且副作用相对较小。 乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)为可生物降解的可注射原位贮库基质。具有水不溶性和高粘度的特点,然而少量溶剂即可极大的降低其粘度而易于注射,在体内通过溶剂交换而形成原位贮库。所制备的原位贮库由少量有机溶剂、SAIB及有效成分组成。 本文将利培酮制备为可注射的SAIB原位贮库系统,旨在减少给药次数及药物总剂量,使副作用更小,进而更有效地利用药物,同时提高病人的顺应性。 建立了利培酮体外高效液相色谱分析方法。测定了利培酮的基本理化性质包括平衡溶解度、油水分配系数、原料药稳定性。利培酮在水中微溶,溶解度为0.13mg/mL,溶解度及在正辛醇—水系统的分配系数具有pH依赖性,水中LogP值为2.02;SAIB/溶剂系统对利培酮具有一定的增溶作用;固体状态的利培酮在高温、高湿条件下稳定性良好,强光照射下稳定性较差,利培酮磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)37℃放置,5天后药物含量为97.14%,较为稳定。 测定SAIB/溶剂系统流变学性质,该系统接近于牛顿流体,溶剂种类及浓度、添加剂、药物、温度对流变学性质均有影响。其中乙醇使SAIB粘度降低的能力明显优于乳酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP);乙醇浓度由10%增加为20%时,系统粘度由1.29 Pa·s降低到0.11 Pa·s;聚乳酸(PLA)及利培酮的加入均使分子间作用力增大,粘度增加;而升高温度则可使粘度明显降低。20%的溶剂即可使SAIB/溶剂系统的粘度降低到易于注射范围。 以喷雾干燥作为原料药的前处理方法,对利培酮的粒径范围进行控制,得到平均粒径为44.77±30.20μm的利培酮粉末(未添加任何辅料),93.5%的粒子小于100μm。以利培酮为活性药物,SAIB为基质,无水乙醇或乳酸乙酯或NMP为溶剂,PLA为释放调节剂,制备利培酮—SAIB原位贮库系统,通过药物在体外释放曲线的测定,研究药物从贮库中的释放和扩散行为及其影响因素。利培酮的体外释放符合Higuchi方程,以药物24 h的累计释放量代表突释量,对于SAIB/乙醇系统,随着SAIB的浓度由75%增加到85%时,利培酮突释量由30.7%降低到15.6%。介质的pH值只影响药物的初始释放量,对于贮库形成后的药物释放没有显著差别。载药量增加释放速率增大,且混悬药物颗粒的缓慢溶解可使释放速率略有增大。PLA可在原位贮库系统形成时在贮库表层包裹一层聚合物的薄膜,显著降低药物的初始释放量。0~31天的释放符合Higuchi方程,9~31天的释放较为均匀,零级拟合具有较好的相关性。PLA加入量为1%时,突释量即由20.0%降低到10.8%,从9到31天,每天的平均释药量为1.7%,31天的累计释放总量为75.0%。10%的PLA使突释极大降低至3.5%,且药物的释放速率显著降低,从9到31天,每天的平均释药量为1.2%,31天的累计释放总量为43.4%。 建立了利培酮及其活性代谢产物9-OH-利培酮的UPLC/MS-MS分析方法,对利培酮—SAIB原位贮库系统肌肉注射后在大鼠体内的药动学过程进行了研究,采用非隔室模型计算了体内药动学参数。以12.5 mg/kg的剂量肌肉注射利培酮-SAIB原位贮库,当PLA的含量由1%增大到10%时,C_(max)由944.1±80.2 ng/mL降低到330.4±33.6 ng/mL,T_(max)由2 h延迟至4.3±2.0 h,AUC_(0-2day)则从16294.8±3946.4 ng·hour/mL显著降低到7025.3±1979.2 ng·hour/mL(P<0.05)。将9至21天的平均血药浓度定义为稳态浓度(C_s),C_(max)/C_s的大小则可用以表示原位贮库的突释程度及初期血药浓度的波动程度。未加入PLA的处方C_(max)/C_s值为415.8,PLA含量的由1%增大至10%,C_(max)/C_s值由82.8逐渐降低至11.3。避免血药浓度过高而导致的不良反应,并使2至25天的AUC增大,药物能够持续释放,维持较长时间的治疗水平。原位贮库经肌肉注射后其药动学是非线性的。高载药量组含有的混悬颗粒可以作为药物贮库,持续溶出药物,以补充所消耗的药物分子,在释药后期阶段,其血药浓度较高,相对更为平稳。 建立了肌肉渗析液中利培酮的HPLC分析方法,采用肌肉微渗析技术测定了不同时间药物在肌肉中的浓度,进行药物在注射部位的扩散动力学研究。利培酮水溶液注射后在肌肉中的浓度迅速下降,4 h后的浓度水平低于检测限。肌肉注射利培酮原位贮库系统,利培酮在肌肉中的C_(max)为1176.0 ng/mL,T_(max)为0.083 h,AUC_(0-25day)为57289.3 ng·hour/mL,与血浆中活性成分的浓度及动力学参数相比都具有可比性。将给药4 h后肌肉中药物的浓度与血浆中的浓度进行线性拟合,建立的二者相关性关系方程为y=3.085x—41.29,r=0.9964。利培酮在体内的释放百分率与体外的累积释药百分数进行线性拟合,建立的体内外相关性关系方程为y=0.371x—4.14,r=0.9708。 对原位贮库系统的生物相容性进行了评价,考察了利培酮—SAIB原位贮库注射给药后的局部组织反应,观察到急性炎症反应、慢性炎症和纤维组织包裹,这是生物体对异物识别的正常生理反应,是大多生物材料植入后都会产生的反应。在第28天时,随SAIB的降解,异物排斥反应逐渐减轻,没有观察到严重的炎症反应及组织坏死,表明原位贮库系统具有较好的组织相容性。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 王玉红,唐振坤,杨永信;利培酮致低血钾麻痹1例[J];中国神经精神疾病杂志;1998年06期
2 翁茵茵,张心保,陈进,喻东山;利培酮与氯氮平治疗精神分裂症的对照研究[J];临床精神医学杂志;1998年02期
3 周建初,金初林;利培酮治疗儿童精神分裂症三例报道[J];临床精神医学杂志;1999年01期
4 张小明,刘晓伟;利培酮治疗强迫症的研究[J];临床精神医学杂志;1999年01期
5 张磊,陈康,潘能荣;利培酮与氯氮平治疗精神分裂症比较[J];临床精神医学杂志;1999年01期
6 王刚,舒良,范建华,蔡焯基;利培酮临床治疗效应与5-HT_(2A)受体基因启动子多态性的关系[J];中国临床药理学杂志;2000年05期
7 刘广敬!252000,于春芳!252000,王莉敏;利培酮致兴奋躁动二例[J];中华精神科杂志;2000年01期
8 郑曾生,黄金明,余秀云;利培酮与氯丙嗪治疗精神分裂症的对照疗效观察[J];中国医院药学杂志;2001年02期
9 刘庆海,李秀玲;利培酮并小剂量氯氮平治疗精神分裂症对照研究[J];山东精神医学;2001年01期
10 赵树雄;利培酮治疗精神分裂症疗效观察[J];山西临床医药;2001年12期
11 左津淮;利培酮的临床应用[J];天津药学;2001年03期
12 曹玉媛,刘华伟,孙社荣,王红梅,牛建钢;利培酮对首发精神分裂症病人的临床研究[J];河南实用神经疾病杂志;2002年01期
13 沐志强,宗元生,罗英;经典抗精神病药及氯氮平换用利培酮治疗慢性精神分裂症的对照研究[J];健康心理学杂志;2002年03期
14 罗明辉,滕良峰;利培酮与氯氮平治疗精神分裂症开放性对照研究[J];江西医药;2002年06期
15 刘新亮;利培酮治疗精神分裂症57例临床观察[J];临床精神医学杂志;2002年04期
16 杨静艳,金峰,张德明,李文杰,全正中,李志猛,李卫东,魏勇,王陶丽,张溪,李丽梅,顾淑英,李艳珍,周云华,李春玲,苏宝兰;精神药物的副反应[J];临床精神医学杂志;2002年04期
17 李春林,张磊;首次利用利培酮治疗精神分裂症出现皮肤反应6例报告[J];宁夏医学杂志;2002年04期
18 梁绍材,余国汉,关炳波,丁国安;利培酮与氯氮平对脑电图的影响对照[J];中国民政医学杂志;2002年03期
19 朱乐信,米国琳,肖杰男;利培酮与氯丙嗪治疗酒精所致精神障碍对照研究[J];山东精神医学;2002年02期
20 黄朝红,姚坚 ,张轶杰 ,王海明;利培酮与氯氮平对心电图的影响比较[J];健康心理学杂志;2003年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杜鸿雁;张云峰;张雷萍;;UPLC-MS/MS检测生物样品中的利培酮[A];全国生物医药色谱学术交流会(2010景德镇)论文集[C];2010年
2 张莉;焦正;姚邹青;仲艳;钟民康;郁韵秋;;人血浆中利培酮及其代谢物9-羟基利培酮的LC/MS法测定[A];第十五次全国色谱学术报告会文集(下册)[C];2005年
3 褚建平;刘银富;薛秋霞;刘文献;石晓燕;;利培酮与氯氮平对心电图影响的比较[A];中国临床药理学与治疗学杂志社临床心身疾病研讨会论文集[C];2004年
4 杨贵刚;谭云龙;张五芳;周东丰;;利培酮合并西乐葆和/或银杏叶提取物治疗急性发作未服药精神分裂的随机双盲对照研究[A];中华医学会精神病学分会第九次全国学术会议论文集[C];2011年
5 朱峰;梅其一;沈建红;李哲;蒋萍;胡颖萃;杨勇;刘金华;刘期春;;注射用利培酮微球对精神分裂症急性期患者的疗效及安全性观察[A];中华医学会精神病学分会第九次全国学术会议论文集[C];2011年
6 刘英洁;;利培酮口服液治疗精神分裂症的疗效分析[A];河南省精神科护理风险管理培训班及学术交流会资料汇编[C];2011年
7 卢桂华;王世锴;陶百平;;长效利培酮微球治疗精神分裂症的远期疗效研究[A];2009年浙江省医学会精神病学学术年会暨浙江省医师协会精神科医师分会第二届年会论文汇编[C];2009年
8 普兴富;;利培酮在帕罗西汀治疗抑郁症中的应用[A];玉溪市第四届精神科学术年会暨心身疾病综合治疗研讨会论文集[C];2010年
9 王新法;王振英;马振武;;氟西汀联合利培酮治疗抑郁症的对照研究[A];中国临床药理学与治疗学杂志社临床心身疾病研讨会论文集[C];2004年
10 李莹;曹红军;;利培酮治疗首发精神分裂症的疗效及对认知功能影响的观察[A];中国临床药理学与治疗学杂志社临床心身疾病研讨会论文集[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 卢亚欣;可注射利培酮-SAIB原位贮库系统的研究[D];沈阳药科大学;2007年
2 宋书伟;利培酮增加高血压大鼠脑卒中易感性及机制研究[D];第二军医大学;2011年
3 蔡骅琳;利培酮治疗精神分裂症患者血浆和尿液的代谢组学研究[D];中南大学;2012年
4 赵大成;聚合物水凝胶的结构评价及HPAM溶液的流变学性质研究[D];吉林大学;2006年
5 杨安树;MePEG-PLGA纳米粒长循环机制及载TNF-α拮抗肽性能研究[D];华中科技大学;2009年
6 朱克瑞;大豆小麦混合粉的贮藏稳定性及流变学性质研究[D];江南大学;2009年
7 李岩;盐酸去氢骆驼蓬碱肝动脉栓塞明胶微球剂的研究[D];沈阳药科大学;2004年
8 杨美燕;奥沙利铂长循环热敏脂质体研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2007年
9 张杰;蛋白类药物海藻酸盐微胶囊的制备及体外释放行为的研究[D];大连理工大学;2007年
10 吴艳;胖大海酸性多糖结构和功能性质的研究[D];江南大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 骆涛;聚丙烯酸树脂制备肠溶胶囊壳的研究[D];浙江大学;2006年
2 夏鹏飞;血竭聚乳酸缓释微球的制备及体外释药研究[D];河北医科大学;2006年
3 颜美秋;以两亲性聚膦腈为载体的阿霉素胶束的制备及体外评价[D];浙江大学;2007年
4 李文攀;加替沙星PLGA生物可降解缓释微球的研究[D];广东药学院;2009年
5 荆娜;氯喹脂质体的制备及评价[D];浙江大学;2008年
6 涂韶丽;胆甾醇琥珀酰基壳聚糖锚定脂质体作为表阿霉素载体的研究[D];中国协和医科大学;2008年
7 吴莉;盐酸利多卡因丝素蛋白双层膜的研究[D];苏州大学;2009年
8 甄振生;叶黄素微囊的研究[D];河北医科大学;2009年
9 朱薇;利培酮注射型原位凝胶植入剂的研究[D];重庆医科大学;2010年
10 寻知元;利培酮治疗的分裂症患者催乳素、体脂参数与胰岛素敏感性的相关性研究[D];天津医科大学;2012年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 副主任医师 陈福新;抗精神病良药——利培酮[N];家庭医生报;2003年
2 波子;利培酮 在剂型上做文章[N];医药经济报;2004年
3 陈福新;抗精神病良药利培酮[N];健康报;2004年
4 陈福新;抗精神病新药利培酮[N];大众卫生报;2004年
5 陆志城;权威杂志表明:利培酮能减少精神分裂症的复发率[N];医药经济报;2002年
6 冯友根;利培酮的常见不良反应[N];中国医药报;2004年
7 菊香;利培酮可有效缓解躁狂抑郁症[N];中国医药报;2003年
8 张海涛;利培酮长效针剂改善精神分裂症治疗[N];中国医药报;2005年
9 傅德明;当心!利培酮可致房性早搏[N];医药经济报;2001年
10 许关煜;药疗帮助自闭症患儿[N];健康报;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978