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硬化治疗血管瘤用平阳霉素原位凝胶的研究

高子彬  
【摘要】:血管瘤的药物治疗主要是硬化剂注射治疗,其中平阳霉素(Pingyangmycin,PYM)是目前临床上应用最为广泛的一种硬化剂。但从文献报道中可以发现,平阳霉素作为硬化剂治疗海绵状血管瘤(临床上最为常见的血管畸形)时,治愈率并不高。本课题以平阳霉素作为模型药物,以原位凝胶作为药物的载体,对一种用于硬化治疗血管瘤的新型药物传递系统进行了研究。 经单因素考察和正交实验,确定了原位凝胶的主要基质——玉米醇溶蛋白(Zein)的精制工艺。十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)结果表明,精制所得的产品仅含有19 kDa和22 kDa两个分子量的条带。通过对有机溶剂、活性炭以及超临界萃取等脱色工艺的研究,确定了玉米醇溶蛋白的脱色工艺。 考察了该制剂体外栓塞效果的影响因素,将240.0 mg·mL~(-1)定为该制剂的玉米醇溶蛋白浓度;将拟栓塞血管瘤的最大引流血管口径定为2 mm;最为有效的栓塞部位是引流管口附近;适量的蔗糖醋酸异丁酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)或PEG6000的加入对该制剂的栓塞效果无显著影响。 凝胶相转变过程的流变学研究表明,在与生理盐水接触之后的几十秒内,原位凝胶溶液的G′、G″、η急剧增加(约两个数量级),而δ则急剧减小直至48-57°之间。说明在注入生理盐水之后,原位凝胶溶液与之接触的部分发生了从溶液向凝胶的相转变。SAIB的加入使平阳霉素原位凝胶的相角增大,从而调整其相转变行为,获得理想的栓塞和缓释效果。 体外释放的研究表明,释放面积、凝胶量、震荡速度、温度等因素的均会影响平阳霉素原位凝胶的释放行为。PEG6000的加入可使药物释放加快,适当量的SAIB的加入会减小药物的突释,延长药物释放的时间;载药量加大可使药物释放加快,突释加大,释放时间缩短,释放得更加完全;释放介质中加入胰蛋白酶,可使药物的释放加快。 应用小角X射线衍射(Small Angle X-ray Scattering,SAXS)技术对玉米醇溶蛋白在甲醛缩甘油中的三维结构进行了研究,测得其Rg和Rc分别为4.15±0.04 nm和1.78±0.03 nm,从而推断它在甲醛缩甘油中是以三维为13.0 nm×5.4 nm×3.0 nm的五聚体形式存在的。分别通过光学显微镜、扫描电镜和原子力显微镜(Atomic Force Microscope,AFM)对平阳霉素原位凝胶的结构进行观察,对平阳霉素原位凝胶形成及药物释放的机理进行了深入的探讨。 采用微渗析取样技术测定了平阳霉素在家兔和家犬体外的血浆蛋白结合率,并应用一般血样取样法和微渗析取样法同时监测了平阳霉素在家兔体内的经时过程,计算得到了平阳霉素在家兔体内的血浆蛋白结合率为31.96±7.51%,与体外测得结果无显著性差异(P>0.05)。 平阳霉素原位凝胶在血管瘤模型中释放的研究表明,平阳霉素原位凝胶可明显的延长平阳霉素在局部的滞留时间,SAIB可以明显减少平阳霉素原位凝胶早期的突释,并使其后期的释放保持一定速度,使药物释放时间长达4天,局部药物浓度保持在10μg·mL~(-1)左右。 通过观察细胞形态学变化、绘制细胞生长曲线以及MTT法,研究了平阳霉素及其原位凝胶对人脐静脉内皮细胞ECV304的抑制作用,结果表明平阳霉素对ECV304细胞的抑制作用具有明显的时间和浓度依赖性,作用24、48、72h后的IC_(50)分别为16.05±1.21、1.99±0.56和0.29±0.18μg·mL~(-1)。应用分子生物学技术,研究了平阳霉素作用后的ECV304细胞DNA含量变化,对平阳霉素抑制ECV304细胞生长的机理进行初步探讨,发现此作用是通过诱导细胞凋亡和造成细胞坏死两条途径实现的。平阳霉素原位凝胶对ECV304细胞抑制作用的研究表明,该原位凝胶有明显的缓释作用。 以家兔耳缘静脉系统为血管畸形模型,研究了应用平阳霉素溶液、空白原位凝胶、PYM-Zein原位凝胶及PYM-Zein-SAIB原位凝胶后耳缘静脉的形态学及组织学的变化,结果表明,PYM-Zein-SAIB原位凝胶能有效地栓塞家兔的耳缘静脉并使之闭锁,且炎性反应较PYM-Zein原位凝胶小,疗效明显优于平阳霉素溶液、空白原位凝胶和PYM-Zein原位凝胶。PYM-Zein-SAIB原位凝胶是较为理想的治疗血管瘤的药物传递系统。


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