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非典型抗精神病药奥氮平及其衍生物的合成

张刚  
【摘要】:奥氮平(olanzapine,商品名:zyprexa)为噻吩苯并二氮杂卓类衍生物,是新型非典型抗精神病代表性的药物,极少见经典抗精神病药物的锥体外系反应(EPS)。本文简要介绍了抗精神病的药物的作用机制、研究进展以及奥氮平的药理及临床评价等。 本文在对文献报道的奥氮平的合成路线进行综合分析和评价的基础上,自行设计了两条合成路线。着重对以升华硫、丙醛和丙二腈为起始原料,经Gewald氨基噻吩合成反应、Ullmann反应、还原、关环、缩合等反应制备奥氮平的合成路线2进行了较为详细的研究和考察;同时,对以氰乙酸乙酯为起始原料的合成路线1也进行了研究和考察。两条路线制得的奥氮平的结构经核磁共振氢谱和质谱加以确证,熔点与文献报道基本一致。合成路线2总收率为29.3%(国外专利总收率为20.3%,国内文献总收率为29.0%),路线1总收率为20.0%(国外专利总收率为20.1%)。 对重要中间体(4)和(5)的反应条件进行了详细研究与考察,使得收率明显高于文献水平。 在奥氮平合成的路线2中,主要考察了反应溶剂、反应时间及重结晶的溶剂对反应结果的影响。经过多次实验,确定最佳反应条件。 参照文献关于奥氮平构效关系研究的结论及其代谢过程的报道,依据药物化学关于结构修饰和改造的一般原理,在保留奥氮平结构基本母核不变的情况下,设计并合成了8个奥氮平的衍生物,其中6个为未见文献报道的新化合物,化学结构经过核磁共振氢谱和质谱加以确证。


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