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新型β_2肾上腺素受体激动剂SPFF对映异构体抗哮喘作用及作用机理的比较研究

郝智慧  
【摘要】: β_2肾上腺素受体(β_2-AR)激动剂用于哮喘的对症治疗已有60多年的历史。SPFF[2-(4-amino-3-chloro-5-trifluomethyl-phenyl)-2-tert-butylamino-ethanol hydro-chloride]是沈阳药科大学制药工程学院合成开发的新型β_2肾上腺素受体激动剂,前期研究工作已证实它具有强大的支气管扩张作用和相对较高的β_2-AR选择性,同时还具有作用时间较长等特点,目前已处于Ⅱ期临床试验阶段。SPFF的结构中含有一个手性碳原子,因而存在一对对映异构体。由于具有不同立体构象的对映异构体在生物活性、毒性、药物代谢动力学等方面常有很大差异,因此,我们比较研究了SPFF的对映异构体((-)-SPFF和(+)-SPFF)的抗哮喘的作用特点,并初步探讨了它们的作用机制。 首先用离体实验考察了(±)-SPFF及其对映异构体对豚鼠气管平滑肌的扩张作用。结果显示,(±)-SPFF及其对映异构体都能够浓度依赖性的松弛静息张力和被气管致痉剂(组胺和乙酰胆碱)收缩的豚鼠气管条,(-)-SPFF的作用强度强于(±)-SPFF和(+)-SPFF。但是,单一对映体和(±)-SPFF松弛离体豚鼠气管平滑肌的最大效应彼此接近,表明三者的内在活性是相似的。同时我们通过对选择性β_2受体阻断剂ICI-118551拮抗(±)-SPFF、(-)-SPFF和(+)-SPFF作用的分析,还证实了SPFF的单一对映体扩张离体气管平滑肌的作用都是通过B_2受体介导的。离体豚鼠肺支气管灌流实验结果显示了(-)-SPFF在扩张整个气道作用中的显著优势,(-)-SPFF与(+)-SPFF的作用强度差别为23.2倍。此外,(+)-SPFF对(-)-SPFF的影响实验结果显示,(+)-SPFF与豚鼠气管条孵育20分钟对(-)-SPFF松弛静息张力气管条的量效曲线几乎没有影响。 其次,通过整体动物的不同模型,考察了(±)-SPFF及其对映异构体扩张在体气管平滑肌的作用。结果显示,灌胃给药时,(-)-SPFF(0.0625,0.25 and 1 mg·kg~(-1))对组胺和乙酰胆碱混合喷雾引起豚鼠窒息的保护作用与同剂量(±)-SPFF的作用相似:经十二指肠内给药时,(-)-SPFF对组胺诱导麻醉豚鼠肺溢流量增加的抑制作用分别强于(±)-SPFF和(+)-SPFF1.6倍和6.3倍:在肺机械功能实验中,单一对映体(-)-SPFF和(+)-SPFF与(±)-SPFF对肺顺应性的降低具有同等作用强度的抑制作用,(-)-SPFF抑制肺阻力升高作用强于(+)-SPFF约3.5倍。此外,SPFF、(-)-SPFF和(+)-SPFF(0.01、0.1和1μM)对致敏大鼠肺组织接触过敏原时释放组胺具有相似的抑制作用,在不影响小鼠气道粘液分泌的情况下,(-)-SPFF(0.04、0.10mg.kg~(-1))和(±)-SPFF(0.10、0.25 mg.kg~(-1))明显促进家鸽气道纤毛的转运功能,而(+)-SPFF(0.04、0.10和0.25 mg.kg~(-1))对家鸽气道纤毛的转运没有促进作用。静脉注射和口服(-)-SPFF对小鼠的LD_(50)(95%confidence limits)分别为55.7(51.6~59.8)和468.3(393.0~543.6)mg.kg~(-1),而静脉注射和口服(+)-SPFF对小鼠的LD_(50)分别为36.2(33.4~39.2)和297.5(257.5~343.7)mg.kg~(-1),提示(-)-SPFF的毒性低于(+)-SPFF。 此外,我们从激动剂在细胞外与受体的结合特征及在细胞内产生的效应([Ca~(2+)]_i)两方面初步探讨了(±)-SPFF及其对映异构体的作用机制。分别以豚鼠肺和心房组织作为β_2-AR和β_1-AR的来源,以碘标左旋吲哚洛尔((-)[~(125)Ⅰ]pindolol,IPIN)作为标记性配基的放射配基结合实验结果显示,(-)-SPFF对β_2-AR的亲和力分别高于(±)-SPFF 6倍和(+)-SPFF 164倍,这可能是(-)-SPFF扩张气道作用强度较高的原因之一。(-)-SPFF、(±)-SPFF和(+)-SPFF的选择指数(K_(i(atri))/K_(i(lung))分别为24.72、7.43和2.31,提示(-)-SPFF对β_2-AR(含80%β_2-AR的肺组织)的选择性高于(+)-SPFF,有利于减少其心血管方面的副作用。通过原代培养豚鼠气管平滑肌细胞,用Fura-2/AM作为Ca~(2+)探针考察了(-)-SPFF、(+)-SPFF和(±)-SPFF对[Ca~(2+)]_i影响。结果显示,较低浓度的(-)-SPFF(6×10~(10)mol·L~(-1))对[Ca~(2+)]_i的降低作用较同浓度(+)-SPFF的作用显著,而较高浓度的(-)-SPFF(6×10~(-8),6×10~(-6)mol·L~(-1))与同浓度的(±)-SPFF和(+)-SPFF相比,降低[Ca~(2+)]_i作用差异不显著。 综上所述,我们的实验结果表明(-)-SPFF作为(±)SPFF的优映体,与其劣映体(+)-SPFF比较,具有作用强度高、对β_2-AR亲和力强、选择性高等优点。对(-)-SPFF开发的成功,将为临床治疗哮喘提供一种低毒、高效的单一对映体支气管扩张药。


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