收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

齐墩果酸类化合物的结构改造及抗癌活性研究

孙华  
【摘要】: 寻找高效低毒的抗癌新药是当前药物研究的热点之一。从传统中药中寻找抗肿瘤药物以及以天然活性成分为先导化合物,进行结构修饰和抗肿瘤活性研究,既是当前中药现代化研究的重要组成部分,也是抗肿瘤药物研究的重要途径之一。 齐墩果酸属于齐墩果烷型五环三萜,自然界中广泛存在。本论文综述了近10年来天然和半合成齐墩果烷型三萜的药理活性和构效关系。它具有多种药理活性,例如抗癌、抗病毒、抗炎、肝保护、胃保护、抗微生物、降糖、以及溶血等活性。齐墩果酸经过氧化得到3-氧代齐墩果酸后,抗癌活性明显增强,不同于以往细胞毒药物之处在于它具有抑制血管生成活性,并且对正常细胞毒性比较小。对其进行结构修饰,以期发现治疗肿瘤等疾病的有效药物。 但是齐墩果酸的主要缺点一是水溶性差,生物利用度低;二是抗癌活性仍与现在临床应用的抗癌药物相差比较大;三是官能团比较少,结构修饰的位点有限,主要集中在A-环,C-环和28-位,对其它位点结构修饰的报道不多。 因此,本文以齐墩果酸为先导化合物,设计并合成了三类化合物: (1)设计并合成了6个3-氧代齐墩果酸的氨基酸衍生物,利用HPLC测试它们的水溶性,结果比较得知,连接了氨基酸的衍生物水溶性得到不同程度的改善。MTT法测试它们的细胞毒活性,结果表明水溶性较高的偶联物保持抑制活性。进一步将它们制备成水溶性更高的钠盐,活性却普遍下降,这说明保持或提高活性需要适当的油/水分配系数。 (2)以提高3-氧代齐墩果酸的抗癌活性为目的,设计并合成了一系列3-氧代齐墩果酸与Jacaranone ethyl ester(JE)通过不同类型和不同长度的连接桥连接成偶联物,连接桥为体内酯酶可水解和不可水解两种,连接桥长度有2-6碳4种,共得到6个偶联物。MTT细胞毒活性测试表明,两种类型的4~6个碳长度连接桥的偶联物具有较好的活性,比3-氧代齐墩果酸提高1~2个数量级。在此基础之上,为了优化三萜酸片段,又合成了4个3-氧代熊果酸,3-氧代白桦脂酸,3-氧代甘草次酸与JE的4~6个碳长度的连接桥的偶联物。MTT抑制活性表明,3-氧代熊果酸和3-氧代白桦脂酸的偶联物都比3-氧代齐墩果酸的偶联物活性强,这说明通过三萜酸片段替换,活性会进一步提高。 此外,这些偶联物还具有抑制血管内皮细胞迁移活性,高活性同样需要一定长度的连接桥;3-氧代熊果酸和3-氧代白桦脂酸的偶联物抑制血管内皮细胞迁移活性比3-氧代齐墩果酸偶联物的活性高,其中,3-氧代白桦脂酸偶联物活性最高。 (3)以合成对39种人癌瘤株具有较好抑制活性的天然化合物3α-羟基-25-乙酰氧基齐墩果酸为目的,以齐墩果酸为原料,通过亚硝酸酯的光照反应(Barton反应),在非活化位点25-甲基上引入官能团,成功的合成了此天然化合物。路线共13步,总收率20.5%。本文首次报道了通过半合成方法合成25-羟基齐墩果酸衍生物。通过谱图对照,发现文献报道的化合物归属有误,而实际上应该是3α-O-乙酰-25-羟基齐墩果酸,因此,通过合成3α-羟基-25-乙酰氧基齐墩果酸不仅更正了文献报道的新化合物的归属问题,而且成功地在齐墩果酸的非活化位点上引入了官能团,为合成一系列全新25-羟基齐墩果酸衍生物及其构效关系的研究奠定了基础。 总之,本文工作为进一步开展齐墩果酸类化合物以及五环三萜类化合物的结构改造和构效关系的研究奠定了基础。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前19条
1 张蓬勃;宋艳玲;;齐墩果酸A环并咪唑类衍生物的合成及活性研究[J];沈阳化工大学学报;2021年04期
2 沈晓静;赵红梅;赵蕾;姜薇薇;;齐墩果酸研究进展[J];广州化工;2019年24期
3 王强;孟艳秋;;齐墩果酸A环衍生物的合成与体外抗肿瘤活性研究[J];沈阳化工大学学报;2020年02期
4 朱文静;李琴;郑仁林;马林;袁小红;李良春;;齐墩果酸衍生物合成及其抗菌活性[J];暨南大学学报(自然科学与医学版);2016年03期
5 姚小玲;;抗宫炎片中齐墩果酸和熊果酸的含量测定[J];中国民族民间医药;2015年01期
6 王冬;王贝贝;刘怡;施明雨;肖冬光;黄璐琦;戴住波;张学礼;;齐墩果酸酵母细胞工厂的合成途径与发酵工艺优化[J];中国中药杂志;2014年14期
7 唐初;陈玉;柏舜;杨光忠;;齐墩果酸的结构修饰与生物活性研究进展[J];有机化学;2013年01期
8 唐尧;崔洪光;赵龙铉;;齐墩果酸衍生物的合成与表征[J];大连大学学报;2012年06期
9 李建文;张忠鹏;牛红军;杨官娥;;槲寄生与光合细菌转化槲寄生培养液中总三萜类化合物与齐墩果酸的含量测定[J];中国药房;2011年15期
10 王丹丹;葛文中;;齐墩果酸衍生物合成及抗肿瘤活性的研究[J];黑龙江八一农垦大学学报;2010年03期
11 刘丹;孟艳秋;赵娟;;齐墩果酸与熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展[J];化学通报;2007年01期
12 马伯良,王振宇,杨家海,李剑甫,崔永熙;齐墩果酸的降血脂研究[J];中药药理与临床;1986年00期
13 胡亮;李瑞莲;王湘波;周明;;特色民族药土牛膝中齐墩果酸的含量测定研究[J];药学研究;2021年11期
14 田建文;王彩艳;王芳;赵子丹;;高效液相色谱法测定藜麦中齐墩果酸的含量[J];理化检验-化学分册;2021年12期
15 赵莹;叶小玲;苏璐丹;翟明;张声源;聂华;;铁甲草中齐墩果酸的含量测定[J];中国民族民间医药;2021年03期
16 毛晶;张鹏霞;哈什姆;安思鹏;赵彬男;朴金花;;齐墩果酸聚乙二醇修饰的研究进展[J];牡丹江医学院学报;2021年03期
17 王芳;张艳;王彩艳;;齐墩果酸在藜麦不同组织中的含量分布[J];宁夏农林科技;2021年03期
18 周颖;孟艳秋;;齐墩果酸类似物合成及其体外抗肿瘤活性研究[J];沈阳化工大学学报;2021年03期
19 宋艳玲;仝瑞杰;杜新春;;以脯氨酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物的合成[J];沈阳化工大学学报;2019年04期
中国重要会议论文全文数据库 前20条
1 付全娟;张元湖;张立华;;石榴花中的齐墩果酸和熊果酸及抗氧化性能研究[A];山东植物生理学会第七次代表大会暨植物生物学与现代农业研讨会论文集[C];2012年
2 张迪;王彦兵;刘绣华;;双波长薄层扫描法测枣皮中齐墩果酸的含量[A];河南省化学会2012年学术年会论文摘要集[C];2012年
3 吴勃岩;董静;赵燕丽;;齐墩果酸对S_(180)荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡的影响[A];第十二次全国医学遗传学学术会议论文汇编[C];2014年
4 陈战国;金燕子;李强;;反相高效液相色谱法测定保和丸(浓缩丸)中齐墩果酸、熊果酸的含量[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集(下册)[C];2006年
5 高大威;汤胜楠;段金婷;;齐墩果酸长循环脂质体的制备及表征[A];中国化学会第28届学术年会第3分会场摘要集[C];2012年
6 郝瑞文;贾敬芬;郝建国;;发根农杆菌介导牛膝遗传转化及转化体的齐墩果酸含量测定[A];第二届热带亚热带植物资源的遗传多样性与基因发掘利用研讨会论文集[C];2006年
7 原远;龙婷;苏文炳;陈健;徐社金;阮贤聪;蒋园园;林顺权;;高效液相色谱法测定枇杷叶熊果酸和齐墩果酸的含量[A];中国园艺学会2015年学术年会论文摘要集[C];2015年
8 彭鑫林;王辉宪;谢聃;马玉美;欧阳建文;王仁才;熊兴耀;;葡萄籽中多酚的超声波提取及提取物中齐墩果酸的含量分析[A];中国园艺学会第十届会员代表大会暨学术讨论会论文集[C];2005年
9 姚干;何宗玉;闫光凡;梁亦龙;谢婷婷;陶建;;大孔吸附树脂纯化女贞子齐墩果酸和熊果酸的优化条件研究[A];2006第六届中国药学会学术年会论文集[C];2006年
10 陈春风;付云芝;刘鸣华;;齐墩果酸成胶因素的探讨及其结构表征[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第18分会:超分子组装与软物质材料[C];2014年
11 陈德沈;刘立滢;陈策;张伟;林崇光;;齐墩果酸抑制MK-801诱导的小鼠精神分裂样行为[A];2016年浙江省行为医学分会第三届学术年会论文汇编[C];2016年
12 赵汗青;张建军;梁晓梅;王道全;;齐墩果酸肟醚类化合物作为氨基己糖生物合成抑制剂的设计、合成及活性研究[A];病虫害绿色防控与农产品质量安全——中国植物保护学会2015年学术年会论文集[C];2015年
13 李喜凤;郝哲;杜云锋;邱天宝;余云辉;;蒲公英中齐墩果酸的含量测定[A];第十届全国中药和天然药物学术研讨会论文集[C];2009年
14 陈星;张朝晖;杨潇;刘玉楠;陈红军;饶为;;多壁碳纳米管表面齐墩果酸印迹固相萃取复合材料制备及吸附性能研究[A];全国生物医药色谱及相关技术学术交流会(2012)会议手册[C];2012年
15 赵汗青;郑鹭飞;张建军;梁晓梅;王道全;;齐墩果酸肟酯化合物作为己糖胺酶(GlmS)抑制剂的设计、合成及活性研究[A];植保科技创新与病虫防控专业化——中国植物保护学会2011年学术年会论文集[C];2011年
16 黄新异;刘言娟;王高红;邸多隆;;逆流色谱分离油橄榄果渣中的山楂酸和齐墩果酸[A];第十届全国生物医药色谱及相关技术学术交流会论文集[C];2014年
17 赵汗青;宗广辉;梁晓梅;张建军;王道全;;齐墩果酸糖缀合物的合成及杀菌活性研究[A];公共植保与绿色防控[C];2010年
18 郭淑晶;肖娟;金春梅;周鑫;;齐墩果酸的修饰与抗肿瘤活性研究[A];全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术研讨会论文摘要集[C];2014年
19 张晓峰;赵波;张玉玲;佟继铭;;RP-HPLC法测定赤雹果中齐墩果酸含量[A];中华中医药学会中药实验药理分会第八届学术会议论文摘要汇编[C];2009年
20 刘小花;封士兰;李芸;;高效液相色谱法测定肤痒颗粒中齐墩果酸的含量[A];首届中国中西部地区色谱学术交流会暨仪器展览会论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前20条
1 孙华;齐墩果酸类化合物的结构改造及抗癌活性研究[D];沈阳药科大学;2007年
2 史美云;齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷临床前药代动力学研究[D];吉林大学;2015年
3 汪会;齐墩果酸放射增敏治疗中肿瘤生物学改变及分子影像学评价[D];安徽医科大学;2018年
4 闫茂才;齐墩果酸衍生物的设计、合成与生物活性研究[D];沈阳药科大学;2008年
5 高大威;齐墩果酸抗糖尿病作用及其机理研究[D];燕山大学;2006年
6 陈亚军;齐墩果酸纳米悬浮液研究[D];华中科技大学;2005年
7 赵汗青;糖和齐墩果酸相关农药分子的设计、合成及活性研究[D];中国农业大学;2014年
8 冯健;齐墩果酸对大鼠血管平滑肌细胞中血红素氧合酶1表达的影响及其作用机制的研究[D];第三军医大学;2011年
9 周永林;齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究[D];吉林大学;2021年
10 彭维兵;四种新型18β-甘草次酸和齐墩果酸修饰物成药性的初步评价[D];中国海洋大学;2010年
11 魏鉴腾;齐墩果酸的抗肿瘤作用及其作用机制研究[D];中国科学院研究生院(海洋研究所);2012年
12 王洪波;Nrf2及齐墩果酸在酒精性肝纤维化中的作用机制研究[D];山东大学;2011年
13 冯菊红;齐墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸衍生物的合成及其细胞毒活性的初步探讨[D];浙江大学;2006年
14 胡君;三萜骨架功能分子的合成与性能研究[D];清华大学;2011年
15 颜廷才;β-葡萄糖苷酶提高刺嫩芽皂甙活性方法的研究[D];沈阳农业大学;2008年
16 张鹏霞;齐墩果酸对人类白血病细胞的抑制作用及其机制的探讨[D];吉林大学;2008年
17 郭甜甜;齐墩果酸皂苷的合成和生物活性评价以及羟基喜树碱糖缀合物的设计合成[D];中国海洋大学;2010年
18 刘佳;两种天然产物抗肿瘤作用的分子机制[D];中国科学院研究生院(海洋研究所);2014年
19 陈小松;齐墩果酸通过胆汁酸受体TGR5减肥作用的分子机制研究[D];福建医科大学;2015年
20 刘艳玲;高寒藏药材麻花艽及其体细胞杂种齐墩果酸合成关键酶-β-amyrin合成酶基因克隆及其功能鉴定[D];山东大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前20条
1 宋志成;齐墩果酸的结构修饰及活性研究[D];大连理工大学;2011年
2 刘宁宁;熊果酸和齐墩果酸衍生物的合成与表征[D];辽宁师范大学;2008年
3 袁天桃;齐墩果酸与熊果酸盐型的制备及性能研究[D];南昌大学;2019年
4 赵强;齐墩果酸固体分散体的制备及药代动力学研究[D];承德医学院;2019年
5 王子龙;齐墩果酸对2型糖尿病大鼠保护作用的初步研究[D];青岛大学;2019年
6 张嘉月;脱氧胆酸/叶酸修饰的齐墩果酸纳米颗粒的制备和性能表征[D];北京林业大学;2019年
7 王巍;齐墩果酸苄基酯衍生物的合成与表征及其抗癌活性的研究[D];山东大学;2019年
8 廖忻;齐墩果酸对赭曲霉毒素A诱导的HEK293T细胞自噬及凋亡的影响[D];遵义医学院;2018年
9 吴栋清;齐墩果酸诱导HSC-T6细胞转变为成纤维细胞的研究[D];遵义医学院;2018年
10 孔令奇;齐墩果酸衍生物及其光亲和探针的合成与抗肿瘤活性研究[D];大连理工大学;2018年
11 闫斌;槲皮素、齐墩果酸和淫羊藿苷及其配伍对高糖培养SD大鼠海马神经元凋亡及p38MAPK、JNK信号通路影响的研究[D];北京协和医学院;2018年
12 韩鹏敏;齐墩果酸C-3位酰胺基取代衍生物的设计与合成[D];沈阳化工大学;2018年
13 蒯振彧;齐墩果酸衍生物的设计与合成及抗肿瘤活性的研究[D];沈阳化工大学;2018年
14 李春玲;齐墩果酸A环类似物的合成与体外抗肿瘤活性的研究[D];沈阳化工大学;2018年
15 朱娇慧;一种新型聚乙二醇水凝胶的制备及应用[D];大连理工大学;2018年
16 蒲雅洁;远志皂苷生物合成关键酶CYP716A249在酿酒酵母中的功能鉴定[D];山西大学;2018年
17 陆春哲;酿酒酵母生物合成熊果酸和齐墩果酸的研究[D];天津大学;2018年
18 张海萍;青叶胆片中齐墩果酸对獐芽菜苦苷药代动力学的影响[D];云南中医学院;2018年
19 秦丽英;熊果酸与齐墩果酸对HepG2细胞中Nrf2-UGT2B7/BSEP/MRP2调控通路的影响及其机制研究[D];南昌大学;2018年
20 王睿;18β-甘草次酸和齐墩果酸衍生物的设计、合成及抗癌活性研究[D];山东大学;2018年
中国重要报纸全文数据库 前3条
1 记者 白毅;中国药科大学研究发现:NO供体型齐墩果酸衍生物有特异性肝靶向作用[N];中国医药报;2006年
2 记者 路平 通讯员 周飞 苏国华;专家发明新型抗肿瘤药物[N];广东科技报;2015年
3 ;美国研究发现:葡萄干5种成分能健齿[N];新华每日电讯;2005年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978