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齐墩果酸衍生物的设计、合成与生物活性研究

闫茂才  
【摘要】: 齐墩果酸是一个分布广泛、含量丰富的天然三萜化合物,具有抗肿瘤、抗HIV病毒、保肝、抗炎等多种重要生物活性,但许多活性较弱,且生物利用度低,限制了其在临床上的应用。另一方面,齐墩果酸还以皂苷元的形式广泛存在于植物中,它的许多皂苷的生物活性比苷元有明显提高,如二糖皂苷β-hederin的抗肿瘤活性远远强于齐墩果酸,而β-hederin所含有的α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖结构片段则被认为对该类皂苷的抗肿瘤活性有重要贡献。 本论文综述了齐墩果酸及其衍生物的生物活性与构效关系。齐墩果酸的结构改造研究的报道较多,但糖苷类衍生物的合成仍较少见。所以本论文的主要部分工作是合成齐墩果酸的糖苷类衍生物,并考察其抗肿瘤活性。 这部分工作中,我们首先建立了三类齐墩果酸皂苷(3-单糖链皂苷、28-单糖链皂苷、3,28-双糖链皂苷)的高效合成路线,每类皂苷合成了4~7个化合物,经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS鉴定结构正确。但活性筛选结果表明这些皂苷的抗肿瘤活性都不理想。 我们转入对已知的活性较好的天然皂苷进行合成与结构改造,选定了β-hederin、hederacolchiside A_1、lotoidoside D、lotoidoside E、giganteaside D以及齐墩果酸3-O-(4-O-乙酰基-α-L-吡喃阿拉伯糖苷)等抗肿瘤活性较强的天然齐墩果酸皂苷对其进行合成。以齐墩果酸为原料,采用不同的合成设计方案,完成了上述六个天然产物的合成,并经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS等结构确证,其波谱数据与天然产物一致。以上工作为深入药理研究提供了样品,并为进一步的结构改造奠定了基础。体外活性测试表明这些合成的天然皂苷都有较强的抑制肿瘤细胞生长的作用。我们还尝试了天然皂苷patrinia-glycoside B-Ⅱ的合成,但只得到了它的构象异构体,在此异构体中阿拉伯糖环处于~1C_4构象;这个构象异构体没有抗肿瘤活性,表明阿拉伯糖的~4C_1构象对此类皂苷的抗肿瘤活性是必要的。 接下来以β-hederin为先导化合物,对其羧基进行改造,合成了28-酰胺、28-糖苷类衍生物共11个;对其阿拉伯糖4′-OH进行糖苷化,合成了4′-糖苷2个。这些化合物大都具有不同程度的抗肿瘤作用,其中28-酰胺类化合物YMC-27和YMC-28的活性较高,表明此类皂苷具有深入研究开发的价值。 齐墩果酸等三萜类化合物具有抑制HIV蛋白酶的活性,与一般的HIV蛋白酶抑制剂不同,齐墩果酸不是与蛋白酶的催化位点结合,而是与蛋白酶亚基的肽链末端区域结合,使其不能形成具有催化活性的二聚体,从而发挥抑制HIV蛋白酶的活性(即二聚化抑制)。现有的三萜类与HIV蛋白酶亚基的结合方式研究还非常少,我们采用分子对接的方法初步考察了齐墩果酸、熊果酸、α-hederin等三萜类衍生物与HIV蛋白酶亚基的结合方式,并对对接所得配体-受体复合物进行了分子动力学模拟。对接研究表明此类化合物与受体主要通过疏水力结合,三萜3-OH上的取代基(二元酸、寡糖等)有利于配体更好地占据二聚化位点。配体与蛋白酶亚基在分子动力学模拟中结合得更加稳定,结合能有所增加;α-hederin在初步的分子对接中与受体的结合并不好,但在动力学模拟中与受体之间的结合能(尤其是范德华结合能)显著增加,表明它在动力学模拟中能够发生构象变化而与受体达到更理想的结合。在此基础上我们总结了齐墩果酸等三萜类化合物与HIV蛋白酶亚基的结合方式和构效关系。 HIV蛋白酶游离亚基的肽链末端柔性很强,结构变化较大,为了考察HIV-1蛋白酶游离亚基的稳定构象,以指导三萜类抑制剂的设计,我们对其进行了长时间的溶液状态下的分子动力学模拟,发现亚基肽链的两个末端有时会通过氢键等非键相互作用而聚合成β-折叠结构。末端形成β-折叠构象后,柔性大大降低,二聚化位点消失。这个新生成的β-折叠结构非常稳定,在现有的动力学模拟条件下不容易解离开来。由于这个构象的能量较为稳定,所以可能是HIV-1蛋白酶亚基在水溶液中达到平衡后的主要构象之一。因此,这个现象可能为HIV-1蛋白酶的二聚化-解聚机制研究以及二聚化抑制剂的设计提供新的线索与思路。


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