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基于提高药物角膜透过性的布洛芬眼部传递系统的设计与评价

李想  
【摘要】: 本文在国家自然科学基金“阳离子脂质体眼部传递系统及其作用机制的研究(项目号:30500638)”的研究基础上,选取布洛芬作为模型药物,研制了阳离子脂质体、微乳和纳米结构脂质载体三种眼部传递系统,并对三种制剂的离体角膜透过性、在体角膜前滞留、眼内组织分布、眼部细胞毒性、细胞摄取机制和眼内药动学进行了评价;同时对眼用新型渗透促进剂Pharmasolve对布洛芬等4种药物的离体角膜透过性的影响和眼部刺激性进行了深入研究,从制剂和辅料两个方面来改善药物的透角膜吸收,对眼部给药的相关问题进行了有益的探索。 文章首先建立了简便可行的布洛芬体外测定方法,对布洛芬的基本理化性质和离体角膜透过性进行了初步研究,结果表明布洛芬以滴眼剂的形式给药时角膜透过量较小。 研究了各处方及工艺因素对布洛芬眼用阳离子脂质体包封率的影响并优化了其处方,考察了自制布洛芬阳离子脂质体的形态、粒径分布、zeta电位、稳定性和离体角膜透过性等物理化学性质,以非损伤性γ-示踪技术研究并比较了阳离子脂质体、中性脂质体和滴眼剂的在体消除动力学。结果表明该制剂粒径均匀,稳定性良好,微粒表面荷正电,表观透过系数是滴眼剂的1.64倍,并且比中性脂质体和滴眼剂具有更长的角膜前滞留时间。 以伪三元相图法筛选了布洛芬眼用微乳的处方组成,以离体角膜透过性为指标,得到了布洛芬眼用微乳的最优处方,其中表面活性剂和助表面活性剂的总量为20%(W/W)。对制得的微乳进行了基本理化性质的考察及眼部刺激性评价,结果表明该制剂外观良好且无明显的眼部刺激性,离体角膜透过试验结果表明眼用微乳的表观渗透系数是滴眼剂的2.67倍。 采用熔融-超声-骤冷的方法制备了生物相容性好、角膜透过性高的布洛芬眼用纳米结构脂质载体,研究了其眼内组织分布,结果表明其在角膜和晶状体中的分伽远远高于滴眼剂,提示两个组织的上皮细胞对该制剂可能有特殊的摄取机制。采用荧光正置显微镜和激光共聚焦显微镜研究了角膜上皮细胞和晶体上皮细胞对以罗丹明标记的纳米结构脂质载体的摄取,结果表明:共同孵育1小时后,荧光正置显微镜下可见强烈的荧光,并且随着时间的延长,荧光逐渐变强,说明两种细胞均对NLC有很强的摄取,并且在研究的时间范围内摄取量具有时间依赖性:激光共聚焦显微镜下可见两种细胞的胞浆为红色荧光,而细胞核为蓝色荧光,表明摄取后NLC主要存在于细胞浆中。MTT试验结果表明该制剂对两种细胞均无细胞毒性。 采用微渗析法研究了三种给药系统的眼内药动学,结果表明:以阳离子脂质体的形式给药后,药物于40 min达到峰值,在100 min以内浓度基本趋于稳定,这可能是由于阳离子脂质体角膜前滞留率较高,药物可以不断的从角膜外透过角膜到达房水,相对生物利用度为125.5%;以微乳和滴眼液的形式给药后,药物均于20 min达到峰值,微乳的峰浓度约为滴眼剂的3.33倍,相对生物利用度为249.9%;以纳米结构脂质载体的形式给药后,相对生物利用度为263.5%,且药物分别于20 min、60 min和120 min到达三个峰值。 考察了眼用新型渗透促进剂Pharmasolve(氮甲基吡咯烷酮)对药物离体角膜透过性的影响和眼部刺激性。结果表明:Pharmasolve(氮甲基吡咯烷酮)作为一种新型的眼用渗透促进剂,对布洛芬、葛根素、利巴韦林和依诺沙星的表观渗透系数最大可增加1.47、2.67、4.04和5.09,并且无毒无刺激性。 本研究中所采用的三种眼部传递系统和一种新型辅料均能够提高模型药物的角膜透过性,改善药物的透角膜吸收,具有广阔的应用前景。


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