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壳聚糖维生素C复合物作为药物载体的研究

田晓琳  
【摘要】:壳聚糖(CS)具有生物相容性、生物降解性和无毒性。随着新型药物给药系统的发展,壳聚糖在药物制剂中的应用,尤其是在缓、控释制剂的研究中成为热点。壳聚糖的溶解性较差,因而使其在医药领域的应用受到限制。维生素C(VC)是人体必需的一种重要的水溶性抗氧化剂,但存在稳定性问题。为改善壳聚糖的溶解性及增加VC的稳定性,本论文进行了壳聚糖维生素C复合物(CSVC)的合成及将其作为药物载体进行了应用研究。将其用作抗肿瘤药载体,制备了依托泊苷CSVC微球和紫杉醇CSVC纳米粒,通过对肿瘤细胞的体外抑制作用,验证CSVC作为抗肿瘤药物载体的可行性。 首先采用非均相法合成了壳聚糖维生素C复合物。通过紫外、差热分析(DSC)、红外(FTIR)、核磁共振(~1H-NMR)和X射线衍射等方法对CSVC进行了结构表征。紫外扫描结果显示在形成复合物过程中,维生素C(VC)保持了其内酯环结构,而没有发生开环反应。复合物的DSC测定谱图上未见VC的吸热峰。复合物的FTIR谱图中在1616.1cm~(-1)处新出现表征-NH_3~+弯曲振动的吸收峰。壳聚糖在衍射角2θ为10.5°、19.9°处各出现一个较尖锐的衍射峰,而复合物的X射线衍射图谱中只剩下20°附近一个结晶峰,且强度变弱,峰变宽。表明复合物中壳聚糖链分子的构象发生了明显的变化,以无定型态存在。 溶解性测试表明CSVC不但溶解于酸性水溶液,而且也溶解于蒸馏水、0.9%氯化钠溶液及pH 7.0磷酸盐缓冲液。稳定性实验表明CSVC好于VC,5天后复合物中VC的保存率分别为90%以上(高温、高湿实验),80%左右(光照实验)。邻苯三酚自氧化抑制率测定表明,壳聚糖,VC及CSVC对超氧阴离子(·O_2~-)的抑制率都随样品浓度的增加而增加。在测定浓度范围内,CSVC对·O_2~-的清除作用优于壳聚糖。而与VC相比,当样品浓度<0.1×10~(-3)g/mL时,CSVC的清除作用比VC强,但浓度>0.1×10~(-3)g/mL后,CSVC的清除作用小于VC。CSVC具有比壳聚糖和VC单独使用时更好的大肠杆菌生长抑制效果。血清脂蛋白吸附测试表明CSVC对甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)吸附性能上,与壳聚糖相比并没有显著的差异。但对低密度脂蛋白(LDL)的吸附能力确有明显提高,吸附量由壳聚糖的0.277mg/g增加到7.118mg/g。溶血性实验表明CSVC无溶血性。 以依托泊苷(VP16)为模型药物,Span80为乳化剂,液体石蜡为油相,戊二醛甲苯饱和溶液为交联剂,采用乳化交联法制备了CSVC载药微球。通过单因素考察和正交优化确定了主要影响因素及其水平。按照优化处方制备的微球包封率为31.99%,粒径为43.41μm。用Eudragit L100为包衣材料制备了肠溶微球。体外释放度结果表明微球可使VC和依托泊苷在模拟空肠环境的溶出介质中同步释放,有利于二者体内吸收后发挥协同增效作用。 为验证依托泊苷CSVC微球的体外抗肿瘤活性,采用MTT还原法和流式细胞仪分别测定了其对人宫颈癌HeLa细胞的体外抑制率和细胞凋亡率。MTT测定结果表明VP16浓度在2.5~20μg/ml时,依托泊苷原料药和依托泊苷壳CSVC微球均有抑制作用,并且呈量效关系,IC_(50)值分别为36.619μg/mL和24.740μg/mL。流式细胞仪(FCM)测定结果表明依托泊苷CSVC微球的细胞凋亡率明显比依托泊苷原料药的细胞凋亡率高,分别为45.53%和38.56%。 以紫杉醇(PTX)为模型药物,三聚磷酸钠做凝聚剂,采用透析法制备了PTX CSVC纳米粒。考察了纳米粒制备工艺和影响因素。激光粒度分析仪测定载药纳米粒的平均粒径为206.57±10.01nm,Zeta电位为14.5±0.71mV。高效液相色谱法测定了纳米粒的包封率、载药量和在pH 7.4磷酸盐缓冲液中的释药性能。纳米粒的平均载药量为20.6%,包封率为64.6%。纳米粒的释放曲线呈突释和缓释两个阶段,释药量在突释阶段1d内达到30.93%,在缓释阶段释第8天时达到79.40%。纳米粒冻干工艺研究表明-74℃预冻8h,采用5%甘露醇和5%麦芽糖为联合冻干保护剂,制备的冻干样品外观良好,水化后呈半透明状均匀液体。 MTT法测定表明,紫杉醇CSVC纳米粒和紫杉醇对细胞的抑制作用随着时间的延长而增强。紫杉醇CSVC纳米粒和紫杉醇对非小细胞肺癌细胞抑制作用48h前相当,但在48小时后,紫杉醇CSVC纳米粒显示出了较强的抑制效果。倒置显微镜观察及AO染色结果显示,紫杉醇CSVC纳米粒组作用72小时后,细胞呈现凋亡的特征。


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