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丙酸氟替卡松中试放大制备工艺及质量研究

殷莉梅  
【摘要】: 丙酸氟替卡松为一种新型糖皮质激素药物,临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。该药物具有很强的疗效和较弱的不良反应,国内无上市,有很好的研究价值。 本文的主要工作是寻找一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线并对放大后的产品进行质量研究。包括:合成新工艺的实验室研究、中试放大、三废处理、质量研究四个阶段。 首次采用醋酸地塞米松为原料,经乙酰化、氟化、水解三步反应制得双氟米松,再经氧化、巯基化、酯化、氟甲基化反应得目标化合物,经过单因素优化试验,六步反应总收率为52.84%;产物通过薄层色谱比移值和高效液相保留时间进行鉴别,通过红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱对丙酸氟替卡松进行结构鉴定。在酰化反应后处理,一锅法等方面表现出独创性。 氟米松的制备需通过两次柱层析法进行纯化,收率较低,约为61.6%,工艺不够成熟,不适合放大生产。但是从氟米松到丙酸氟替卡松的制备,总收率约为85.75%,经无水乙醇重结晶一次,纯度大于98%,小试工艺稳定可行。我们对该段反应开展中试放大研究,通过工艺数据的积累、中间体的质量控制、工艺的优化与中试、三废的处理,进一步考核小试提供的工艺路线,逐一解决在中试放大后出现的诸多问题。总收率以氟米松计为85.19%。经重复性试验论证,中试放大工艺稳定可行。 最后对丙酸氟替卡松进行了系统的质量研究。按中国药典2005版二部,通过外观、溶解度、吸收系数、比旋度和熔点,考察了丙酸氟替卡松的性状和物理常数。参照欧洲药典采用高效液相色谱法对丙酸氟替卡松进行有关物质、含量、稳定性的测定。并对分析方法的效能指标进行了实验验证,包括线性与范围、回收率、精密度、稳定性等,结果证明含量测定方法可行。三批样品含量测定结果均大于98%。


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