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S1P受体激动剂的设计与合成研究

陈耀  
【摘要】:器官功能衰竭已经成为一类严重威胁人类生命和生活质量的常见疾病,而器官移植是器官功能衰竭终末期有效且必须的治疗手段。然而,移植物的排斥反应已经成为器官移植进一步发展的瓶颈,因此,研究高效低毒的免疫抑制剂就尤为重要。研究表明,鞘氨醇磷酸(S1P)受体激动剂可减少外周血中的淋巴细胞,阻断免疫排斥反应的发生,具有药理作用独特、起效快、直接作用于淋巴细胞、毒副作用少、停药后不影响正常免疫功能等优点,开发选择性的S1P受体激动剂正成为药物研究热点之一。 以“氨基乙醇”为极性头的许多化合物具有较好的免疫抑制活性,其中以FTY720较为突出。对FTY720结构类似的化合物的构效关系分析可以准确提示该类激动剂可分为极性头部、连接臂、疏水尾部三部分,并且S构型化合物的活性较R构型的强,因此设计了以氨基乙醇为极性头部的一系列化合物,包括以下四类化合物:(S)-2-氨基-3-(4-烷酰基苯基)-1-丙醇类化合物、(S)-2-氨基-3-(4-烷基苯基)-1-丙醇类化合物、(S)-2-氨基-3-(4-取代苄氧苯基)-1-丙醇类化合物、(S)-2-氨基-3-(4-取代苯氧乙酰苯基)-1-丙醇类化合物,考察不同疏水侧链对免疫抑制活性的影响。以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/12还原羧酸得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、傅一克酰基化、脱保护、成盐等五步反应合成了7个(S)-2-氨基-3-(4-烷酰基苯基)-1-丙醇类目标化合物;以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/I2还原羧酸得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、傅一克酰基化、还原、脱保护、成盐等六步反应合成了7个(S)-2-氨基-3-(4-烷基苯基)-1-丙醇类目标化合物;以L-Boc酪氨酸甲酯为原料,进行苄基保护酚羟基、LiAlH4还原、脱保护、烷基化、脱Boc等反应合成了(S)-2-氨基-3-(4-取代苄氧苯基)-1-丙醇类目标化合物;以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/I2还原羧酸而得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、氯乙酰化、与酚缩合、脱保护、成盐等六步反应合成了(S)-2-氨基-3-(4-取代苯氧乙酰基苯基)-1-丙醇类目标化合物。共合成了22个目标化合物,其中19个化合物是未见文献报道的新化合物。所得目标化合物的结构经1H-NMR、MS确证。 所合成目标化合物的免疫抑制活性筛选正在进行中。


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