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新型微管抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

黄文林  
【摘要】:癌症严重威胁人类健康和生命,现已成为人类第二位的致死性病因,因此人们投入大量人力物力开发防癌、治癌新药。目前,肿瘤的治疗以化疗为主,但越来越严重的多药耐药性成为亟待解决的问题,开发高效低毒,对多药耐药性肿瘤有效的抗肿瘤药物成为研究热点。 微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物,临床应用的作用于微管蛋白的抗肿瘤药物主要来源于天然植物,如紫杉醇类和长春碱类,但这些化合物毒性大、生物利用度低、价格昂贵。那可丁是阿片中具有四氢异喹啉结构的生物碱,临床用于镇咳,近期研究发现其及其衍生物具有良好的微管抑制作用,有望开发为抗肿瘤药物。另外含吲哚母核的天然及合成的一系列化合物作用于微管发挥抗肿瘤作用的研究得到了广泛的开展,文献报道了多类取代吲哚类化合物及其抗肿瘤活性的研究。 基于上述两类化合物的结构及生物学特点,本文设计并合成了N-取代那可丁衍生物4个、5-[3-(1-取代)-吲哚基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉类化合物12个、N-[3-(1-取代)-吲哚甲酰基]-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢[1,3]二氧杂[4,5-g]异喹啉类化合物14个,三类化合物共30个,并将对其进行抗肿瘤活性研究,从而进一步研究其构效关系及抗肿瘤作用机制。所合成化合物均未见文献报导,结构经1H-NMR、MS确证。 药理活性测试正在进行中。


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