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氨氯地平和文拉法辛及代谢物UPLC-MS/MS方法研究

朱萌  
【摘要】:本文建立了两种快速、灵敏的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法分别测定人血浆中氨氯地平和犬血浆中文拉法辛及其代谢产物去甲-文拉法辛的浓度。 一、血浆中氨氯地平的定量分析方法研究及应用 应用超高效液相色谱-串联质谱法建立了测定人血浆中氨氯地平浓度的快速、灵敏的分析方法,并应用于两种苯磺酸氨氯地平片的人体生物等效性研究。500μL血浆样品经液-液萃取处理后,采用ACQUITY UPLCTM BEH C18(50 mm x 2.1 mm,1.7μm)柱分离,以乙腈-0.2%甲酸水为流动相,进行梯度洗脱,采用电喷雾电离源(ESI),以多反应离子监测(MRM)方式进行正离子检测,用于分析的定量离子分别为m/z 409.0→238.1(氨氯地平);m/z260.2→116.1(内标:普萘洛尔)。人血浆中氨氯地平的线性范围为0.150-15.0 ng·mL-1,定量下限为0.150 ng·mL-1。低、中、高3个浓度质控样品的日内精密度分别为11%、8.5%和7.6%,日间精密度分别为9.6%、11%和9.4%,准确度在98.0-102.2%之内,提取回收率均大于77.4%。 18名受试者口服含氨氯地平10 mg的受试制剂和参比制剂后,主要的药动学参数如下:血浆中氨氯地平的Tmax分别为6.2±0.9和5.9±1.2h;Cmax分别为6.24±1.73和6.06±1.56 ng·mL-1;t1/2分别为40.1±9.8和40.4±6.7 h;AUC0-t分别为276.34±97.23和279.09±82.82 ng·h·mL-1;AUC0-∞分别为300.98±108.08和304.36±92.76 ng·h·mL-1。以AUC0-t计算,受试制剂苯磺酸氨氯地平中氨氯地平的相对生物利用度平均为99.4±23.4%。统计分析结果表明,氨氯地平受试制剂和参比制剂具有生物等效性。 二、血浆中文拉法辛及其代谢产物去甲-文拉法辛的定量分析方法研究及应用 建立了采用超高效液相色谱-串联质谱法测定犬血浆中文拉法辛及其代谢产物去甲-文拉法辛的浓度,并应用于文拉法辛制剂在beagle犬体内的药物动力学研究。100μL血浆样品经沉淀蛋白处理后,采用ACQUITY UPLCTM BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.7μm)柱分离,以乙腈-0.1%甲酸水(65:35,v/v)为流动相,采用电喷雾电离源(ESI),以多反应离子监测(MRM)方式进行正离子检测,用于分析的定量离子分别为m/z 278.1→58.0(文拉法辛)、m/z 264.1→58.0(去甲文拉法辛)和m/z 446.3→321.2(格列吡嗪,I.S.)。血浆中文拉法辛和去甲-文拉法辛的线性范围均为1.00-500 ng·mL-1,定量下限为1.00 ng·mL-1。文拉法辛的低、中、高3个浓度质控样品的日内精密度分别为6.9%、8.4%和6.4%,日间精密度分别为12%、3.9%和9.2%;去甲文拉法辛的日内精密度分别为3.6%、8.5%和5.8%,日间精密度分别为13%、6.7%和5.7%,准确度在94.4-104.6%之内,提取回收率均大于82.9%。 本文测定了beagle犬于空腹状态下服用盐酸文拉法辛缓释胶囊后的体内文拉法辛和去甲文拉法辛浓度。计算药动学参数如下:Tmax分别为6.0±1.9和3.5±1.5 h;Cmax分别为129.32±31.96和17.19±3.10 ng·mL-1;t1/2分别为6.2±3.2和18.4±10.6 h;AUC0-t分别为1280.25±245.79和118.34±11.88 ng·h·mL-1;AUC0-∞分别为4392.60±3181.11和259.13±116.18 ng·h·mL-1。


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