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基于纳米混悬技术的非洛地平片的研制

李艳  
【摘要】:非洛地平是一种临床上广泛应用的选择性二氢毗啶类钙通道阻断剂,口服生物利用度仅为15%左右,是典型的高渗透性、低溶解度的BCSⅡ类药物,提高溶出速度是解决本品生物利用度的关键。本文通过制备非洛地平的纳米混悬制剂来提高本品的溶出速率,同时通过冻干、压片处理解决混悬体系稳定性差的问题。 采用紫外分光光度法测定文中非洛地平相关制剂的含量和溶出度,高效液相色谱法对非洛地平片进行有关物质考察,建立了用UPLC-MS-MS法测定家犬血浆中非洛地平含量的体内分析方法。经方法学考察,体外、体内分析方法均准确可靠,满足研究要求。 经处方筛选和工艺优化,最终采用DMSO为有机溶剂,以Pluronic F68为有机相稳定剂、HPMC E5和Tween-80为水相稳定剂,通过超声辅助的控制沉淀法制备非洛地平的纳米混悬制剂。粒径测定结果显示,混悬剂呈单峰分布,平均粒径稳定在140±10nm左右;TEM扫描显示体系为均匀的超细棒状物;Zeta电位为-29.11 mV。比较2 min时非洛地平纳米混悬剂(170nnm)和微米混悬体系(6μm)在纯水和0.1%Tween-80中的溶出情况,结果显示,纳米体系的溶出速率分别为微米体系的10倍和2倍。 通过冻干处方筛选,最终确定以20%的甘露醇:甘氨酸(1:1)联合作为冻干保护剂进行冻干,复溶前后粒子的平均粒径从114nm增加至375nm左右;DSC和X-ray衍射分析显示,冻干后,药物发生了晶型改变,和辅料之间发生相互作用形成了新相。 在冻干粉的基础上制备了非洛地平片,溶出度考察结果显示,自制片在0.1%Tween-80水溶液中15 min内溶出度即达85%;初步稳定性考察显示,制剂在高温和光照10天时,有关物质显著增加,其他条件下未见明显变化。 通过6只家犬体内的双制剂双周期交叉试验,研究了自制和市售非洛地平片的体内药动学。药动学结果计算表明,自制非洛地平片和参比制剂的平均达峰时间分别为1.38±0.77、(?).29±1.12h,平均达峰浓度分别为32.15、21.34 ng.mL-1、AUC(0-t和AUC(0-∞)时的相对生物利用度分别为186.3%和162.5%。可见,二者的体内达峰时间基本一致,但自制非洛地平片的达峰浓度为参比制剂的1.98倍,体内生物利用度显著提高。


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