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吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的合成及其吸干乳剂的研究

王晶  
【摘要】:研究表明,5-氟尿嘧啶(5-FU)与吲哚美辛(IDM)在抗癌作用方面具有协同作用。然而,由于5-FU和IDM都具有如胃肠道损伤、骨髓抑制等严重的毒副作用,这些高疗效与高毒副作用的药物已不适于在临床上广泛使用。为达到保持药物高疗效的同时,降低毒副作用,本文首次设计合成了吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(IFM),制备了IFM磷脂复合物及其吸干乳剂(IFM-DAE),实验结果表明,IFM兼有抗癌、镇痛及抗炎作用,与市售替加氟片剂相比,IFM吸干乳剂在保持抗肿瘤作用的同时,骨髓抑制作用较轻,而替加氟片剂有明显的骨髓抑制作用。本研究的主要内容及结论包括以下几方面: 1.以5-FU和IDM为主要原料,经过二步反应合成了IFM。本方法简单可行,产品的产率较高,可达到66%。面积归一化方法测定纯化后IFM的纯度达到99.5%。采用红外光谱、质谱及核磁共振氢谱对产物的结构进行了确证,IFM的分子式为C24H19FClN3O6,相对分子量为500,常温常压下为浅黄色固体粉末。 2.对IFM的一些物理化学性质进行了测定:IFM的熔点为217~220℃;其在水及pH1.2~7.4水溶液中的溶解度极小;IFM在正辛醇与pH7.4磷酸盐缓冲溶液及pH1.2盐酸溶液中的表观分配系数分别为350.7和260.2。差热分析方法测定IFM固体热分解为一级反应,表观活化能为100.2 kJ/mol。在高温、高湿及强光照射下,IFM的含量几乎不发生变化,说明IFM固体的稳定性良好。 3.对IFM在pH为1.2~7.4之间的盐酸或缓冲溶液中的化学稳定性进行了测定。结果表明,pH在3.6~5.8之间时,IFM的稳定性较好,而在强酸及pH大于6.8的磷酸盐水溶液中,IFM的稳定性降低。在pH4.7的缓冲溶液中IFM降解反应的表观活化能为91.8±6.9 kJ/mol。 4.测定了37℃时IFM在大鼠胃肠道内容物稀溶液及80%大鼠血浆中的稳定性。结果表明,IFM在小肠中降解最快,8h内大约有90%降解;在结肠中次之,8h内大约有50%降解;在胃及盲肠中的降解最慢。在80%大鼠血浆中IFM的稳定性很差,5min内有大约70%降解。 5.制备了IFM-磷脂复合物,复合率达到100%;制备了IFM-DAE,并以沉降高度比为指标,优化了初乳的处方。IFM-DAE在人工胃液及肠液中能快速乳化,在胃液及肠液中乳化后乳滴的平均粒径分别为0.800gm和3.416gm,制剂分散在人工肠液中的动电电位为-45.8mV。 6.药理与药效实验结果表明:5-FU、IDM、摩尔比为1:1的IDM与5-FU的物理混合及IFM的半数致死量分别为82.28、260.09、200.34及1926.5mg/kg,可见与5-FU、IDM及摩尔比为1:1的IDM与5-FU的物理混合物相比,IFM的急性毒性大大降低;与IDM相比,等摩尔剂量的IFM对小鼠的胃壁损伤程度明显减轻;IFM在保持良好抗肿瘤作用的同时,兼有抗炎及镇痛作用;市售替加氟片剂与IFM-DAE对小鼠肉瘤S180细胞的抑制率分别为47.6%和53.5%。可见,IFM-DAE在发挥抗肿瘤作用的同时无明显的骨髓抑制作用,而市售替加氟片剂具有明显的骨髓抑制作用。 可见,吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯是一种有待开发的抗癌新药。


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