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紫杉醇肺部靶向给药系统—壳聚糖包裹的PLGA纳米粒

杨锐  
【摘要】:肺部癌症的发病率近几十年来急速上升,目前肺癌已经成为全世界发病率和死亡率最高的癌症,攻克肺癌已经成了人类癌症治疗中一个突出的课题。化疗是治疗肺癌的主要手段之一,尽管现在新的化疗药物并不少见,但由于缺乏靶向于肺癌的药物运输载体,使得化疗药物在临床上的疗效大打折扣,所以开发肺部靶向的药物输送平台已成了临床上的当务之急。 紫杉醇是目前最成功的抗癌药物,在体外对肺癌细胞特别是非小细胞肺癌有着极好的疗效。本研究成功制备了壳聚糖包裹的紫杉醇PLGA纳米粒,并对纳米粒的粒径、包封率、载药量、体外释放进行了筛选,在扫描电镜和透射电镜下对纳米粒的外观进行了观察,用X射线衍射对纳米粒中药物的晶形做了检测。 在体外的细胞试验中,考察了紫杉醇载药纳米粒对人肺癌细胞系A549、人乳腺癌细胞系MDA-MB-231和SK-BR-3的细胞毒性,并用香豆素载药的纳米粒探讨了癌细胞吞噬纳米粒的机理。 将紫杉醇载药的普通PLGA纳米粒、壳聚糖包裹的PLGA纳米粒和药物溶液通过尾静脉注射到健康小鼠和肺癌模型小鼠体内,对血药浓度和组织浓度进行了检测。结果表明普通PLGA纳米粒和壳聚糖包裹的PLGA纳米粒在体内具有缓释效果,在组织分布试验中发现壳聚糖包裹纳米粒对肺部有靶向效果。进一步研究该靶向效果的机制发现:带正电的壳聚糖包裹纳米粒在体内同血浆中带负电的蛋白形成了松散的聚集体,这种聚集体在肺部被毛细血管丛拦截,使药物在肺部大量聚集。 比较壳聚糖包裹纳米粒在健康小鼠和肺癌小鼠中的组织分布数据,发现纳米粒在肺癌组织中的药物浓度要大于它在健康肺组织中的药物浓度。探讨其机理如下:一方面癌组织的pH值比健康组织低,而壳聚糖包裹纳米粒在酸性条件下显示出更高的表面电势;另一方面癌细胞比正常细胞带有更多的负电荷,这两个因素使壳聚糖包裹纳米粒与癌组织的亲和力更强。本研究在体外细胞试验中模拟了体内环境,在不同pH值的细胞摄取试验和细胞毒性试验中证实了这个机制。 最后,为了验证壳聚糖包裹纳米粒的疗效,进行了体内药效试验。证明了壳聚糖包裹的纳米粒疗效确切,确实减小了肺癌组织中癌症囊泡的数目,明显提高了肺癌小鼠的生存率和存活时间。 本研究的创新点在于: 1.首次提出了壳聚糖包裹纳米粒靶向于癌组织的机理,为癌症靶向制剂的开发提供了一个新的思路。 2.首次将紫杉醇PLGA纳米粒用壳聚糖包裹,并证明了其药效。 3.首次发现了壳聚糖包裹纳米粒静脉注射后在肺部的聚集,并解释了该现象。


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