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齐墩果酸衍生物的合成、表征及其抗菌活性研究

沈平  
【摘要】:齐墩果酸(Oleanolic Acid,OA)是一种从植物中分离得到的五环三萜类化合物,属于有机三萜酸,为许多天然产物的主要功能成分,广泛分布于自然界,在植物中以游离形式或与糖结合成苷存在[1]。经研究发现其具有多种生物活性,如抗炎、抗肿瘤、抗高血脂、降血糖、抗HIV、抗疟、保肝等多种药理作用。齐墩果酸的抗肿瘤活性已得到国际公认,其对癌细胞表现出较强的细胞毒活性,能抑制癌细胞的增殖、侵袭,并有效诱导癌细胞凋亡,是很好的先导化合物,有望成为抗肿瘤的新药候选物质。 齐墩果酸有多种药理活性,其毒副作用相对较低,所以人们对齐墩果酸提取、含量测定、药理作用等方面做了大量研究工作,同时已有齐墩果酸胶囊、藏茵陈胶囊等产品作为肝病辅助药投入临床应用。目前国内外对其衍生物的抗肿瘤、抗艾滋病和保肝等生物活性的研究较多,但对其衍生物的抑菌活性研究较少。众所周知,细菌和病毒是感染性疾病的主要感染源,所以有关抑菌的研究就显得异常重要。 为深入研究齐墩果酸及其衍生物的构效关系,本文以具有一定生物活性的天然化合物齐墩果酸为先导化合物,以有机化学理论、新药设计的拼合原理为指导,以有机合成反应方法、技术为手段,对其进行结构优化研究工作,在此过程中开发出未见文献报道的连接片段——乙二醇,并对所合成衍生物进行了抑菌活性测试,以期得到高效低毒的新药候选物质。 本论文的研究内容主要分为以下三部分: 第一:阐述了抗菌药物的发展概况,着重介绍天然抗菌物质,列举了齐墩果酸的生物活性并概述了齐墩果酸的研究进展、临床应用和发展前景。 第二:衍生物的合成:(1)在齐墩果酸C-3位引入乙酰基成酯,在其C-28位上引入乙二醇连接片段,然后在乙二醇连接片段上引入一系列化合物,得到系列OA衍生物;(2)在齐墩果酸C-3位氧代引入羰基,在其28位上引入乙二醇连接片段,然后在乙二醇连接片段上引入一系列化合物,得到系列OA衍生物。共设计合成了25种齐墩果酸衍生物,并采用IR、1H NMR等技术对所合成的化合物进行了结构表征,其中23种为新化合物。 第三:对所设计、合成的齐墩果酸衍生物以S.a4220、S.m3065、MRSA3167、MRSA3506、QRSA3505、QRSA3519和E.coli1682、E.coli1356等八种菌种为对象,oxacillin(苯唑西林)和norfloxacin(诺氟沙星)为对照物,进行了抑菌活性测试。


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