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表皮生长因子受体(EGFR)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)联合作用对结肠癌细胞生长抑制的研究

李博  
【摘要】:结肠癌是世界范围内最常见的癌症之一,发病率在世界范围内有逐年增高趋势。针对结肠癌的信号传导通路研究现已经广泛展开,并且已经产生了多种针对其信号传导通路中不同靶点的治疗药物。经研究发现,表皮生长因子受体(EGFR)在结肠癌细胞中高表达,其激活后,导致下游激酶通路的激活促进细胞的生长,从而导致肿瘤生长和发展。目前针对EGFR的有效治疗手段有酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼和埃罗替尼;EGFR单克隆抗体,如cetuximab和panitumumab。EGFR单克隆抗体的临床试验显示,其在转移性大肠癌患者中的有效率大约为10%。与此同时,吉非替尼和厄洛替尼的临床试验研究并没有表现出预期作用效果,患者易产生耐药性。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),是高分子量丝氨酸-苏氨酸激酶,属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)的家族成员,是最近发现的磷酸肌醇3激酶(PI3K)通路的下游效应器。mTOR信号通路介导细胞的生长、转录,在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。mTOR对其特异性抑制剂雷帕霉素敏感。雷帕霉素的衍生物现已用于治疗结肠癌的临床试验。而最近的一项研究表明,单独抑制mTOR不足以抑制肿瘤的生长,肿瘤对其有效反应性都很低,这使得mTOR抑制剂在肿瘤单一用药化疗中的应用有很大的障碍。由于EGFR及mTOR抑制剂的单药作用效果不佳,两通路在分子水平存在交叉点,并且相关研究显示表皮生长因子受体的靶向治疗抗药机制主要由于激酶下游通路的过度激活,所以我们联合EGFR抑制剂埃罗替尼和mTOR抑制剂雷帕霉素作用于结肠癌细胞,进行实验研究。 本实验采用应用细胞培养、细胞增殖试验、流式细胞术、Western blot等实验方法,研究人结肠癌组织内EGFR表达情况,人结肠癌细胞系中EGFR及mTOR通路表达及激活情况。埃罗替尼及雷帕霉素对细胞生长的抑制作用,单独及联合应用埃罗替尼及雷帕霉素对细胞周期的影响及通路中各蛋白表达量的变化。本研究旨在探讨联合应用EGFR及mTOR抑制剂对结肠癌细胞生长抑制效果,并进一步探讨联合用药提高单药对结肠癌细胞生长抑制作用的分子机制,为结肠癌靶向抑制剂的临床联合应用提供实验依据。 本实验研究,证实了人结肠癌组织标本及结肠癌细胞系中表皮生长因子受体(EGFR)高表达,并且在结肠癌细胞系中EGFR及(?)mTOR通路可以通过表皮生长因子(EGF)激活。EGFR抑制剂埃罗替尼在KRAS基因野生型结肠癌细胞中可以抑制EGF介导的EGFR下游PI3K/Akt, ERK和mTOR通路的激活,而在KRAS基因变异型结肠癌细胞中只能抑制PI3K/Akt, ERK通路的激活,不能抑制mTOR通路的激活;埃罗替尼在两种结肠癌细胞系中均可造成细胞增殖周期的阻滞;单独应用雷帕霉素作用于mTOR通路并没有抑制细胞生长;联合抑制EGFR和:mTOR通路可以有效抑制细胞生长。并且我们发现,经雷帕霉素作用后KRAS基因变异型细胞系磷酸化Akt水平轻度升高,说明抑制mTOR通路可以反馈激活PI3K/Akt通路,这可能是患者对雷帕霉素耐药的一个分子机制。因此我们得出结论,同时针对表皮生长因子受体和mTOR通路会抑制PI3K/Akt, ERK1/2和mTOR的信号通路,从而更好地抑制结肠肠癌细胞的生长,为靶向抑制剂联合应用治疗结肠癌提供了新的理论依据。


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