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XIAP抑制剂embelin对乳腺癌细胞生长抑制及信号传导通路的作用

高玲  
【摘要】:目的: 乳腺癌是女性最常见的肿瘤,是当前导致女性死亡的主要原因。蒽环类化疗药物盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride, DOX)是一线抗乳腺癌药物,其通过嵌入DNA或RNA链碱基对之间,抑制DNA或RNA合成以抑制快速生长肿瘤细胞的复制。然而,蒽环类化疗药物有对心脏的毒副作用,限制了它的使用剂量和剂量强度,所以我们需要发掘高效低细胞毒性的与其它化疗药物有协同作用的抗肿瘤药物。X连锁凋亡抑制蛋白(X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)是凋亡抑制蛋白家族中最具效力的蛋白,它能有效抑制凋亡终末途径中的caspases,从而抑制细胞凋亡在多种肿瘤组织和细胞中XIAP呈高表达。Embelin是一种小分子XIAP抑制剂,有研究表明其可抑制人实体瘤细胞的生长和促进细胞凋亡。但embelin对人乳腺癌细胞的作用少有研究。本文观察XIAP在乳腺癌组织及正常乳腺组织中的差异表达,并观察embelin对乳腺癌细胞生长抑制的作用、信号传导通路蛋白表达的差异、细胞凋亡的影响、细胞周期的改变以及embelin与DOX联合应用的效应。 方法和结果: 1.采用Pathway Array方法检测10对乳腺癌组织中XIAP蛋白的表达,结果表明XIAP蛋白在乳腺癌组织表达明显高于正常乳腺组织(P0.001)。 2.不同浓度的embelin作用于乳腺癌细胞72h后,采用MTT法检测细胞的活性,结果显示embelin能够降低乳腺癌细胞活性且呈剂量效应关系。不同浓度DOX作用于乳腺癌细胞72 h后,采用MTT法检测细胞的活性,结果显示DOX能够降低乳腺癌细胞活性且呈剂量效应关系。1/2 IC50浓度的embelin作用于乳腺癌细胞(T47D 5μM,MDA-MB-231 12.5μM和AU5659μM),同时分别给予DOX 10、25、50、100、200、400、800和1600 nM作用72h后,采用MTT法检测细胞的活性,证明embelin可增加小剂量DOX对乳腺癌细胞的抑制作用。 3.乳腺癌细胞T47D, MDA-MB-231和AU565分别用embelin 35、40和38μM处理,对照组用DMSO处理48h,应用Pathway Array实验方法检测信号传导通路蛋白的表达。结果证明部分蛋白表达有差异。应用IPA工具绘制至少在两种乳腺癌细胞中倍数变化超过1.5倍的信号传导通路蛋白的网络图。 4.乳腺癌细胞T47D,MDA-MB-231和AU565给予embelin 10、20、40和60μM作用48h。应用Western blot检测XIAP蛋白,caspase-3蛋白及细胞周期相关信号传导通路蛋白p-Rb、p-cdc2、cdk2、cdk4、cdk6、cdc2 p34、CHK1及cdc25C。见XIAP蛋白及细胞周期相关信号传导通路蛋白表达降低,caspase-3蛋白表达增高,且多呈剂量相关性。 5.乳腺癌细胞T47D, MDA-MB-231和AU565分别给予embelin 10、20和40μM,对照组给予DMSO,作用72h后应用流式细胞仪检测细胞周期。见embelin可以诱导乳腺癌细胞S期阻滞,在T47D细胞中还可以诱导G2/M期阻滞,在MDA-MB-231细胞中小剂量embelin可以诱导G2/M期阻滞,大剂量embelin可以诱导G0/G1期阻滞。 6.乳腺癌细胞MDA-MB-231分别给予embelin 10、20、40和60μM,对照组给予DMSO,作用24h后应用流式细胞仪检测细胞凋亡。Embelin剂量为40和60gM时凋亡细胞百分比较对照组增加(P0.001)。 结论: XIAP蛋白在乳腺癌组织表达明显高于正常乳腺组织。Embelin可抑制乳腺癌细胞活性,促进凋亡,诱导细胞发生S期,G2/M或G0/G1期阻滞,还可增加小剂量DOX对乳腺癌细胞活性的抑制作用。Embelin抑制乳腺癌细胞活性主要机制由于细胞周期相关蛋白Cdk2、Cdk4、Cdk6、cyclinE、p-Rb (Ser780)、p-Rb (Ser807/811)、CHK1、Cdc25C、PCNA、Eg5、cdc2 p34和p-cdc2(Tyr15)的表达降低,诱导细胞周期阻滞;及凋亡相关蛋白XIAP和c-IAP2表达降低,促进细胞凋亡;还与肿瘤抑制蛋白p-PTEN (Ser380)表达增高,肿瘤相关蛋白p-PDKl (Ser241)、HIF-3a、PDEF、WT1表达降低有关。这些体外实验结果为进一步研究embelin对乳腺癌的治疗奠定了基础。


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