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键合多西紫杉醇嵌段共聚物胶束对前列腺癌PC-3细胞株抑制作用的实验研究

刘韶晖  
【摘要】:在西方国家,前列腺癌是男性最常见恶性肿瘤之一。经过内分泌治疗后,前列腺癌往往进展成为激素抵抗性前列腺癌(HRPC),而HRPC患者的中位生存时间仅为12个月。目前多西紫杉醇(docetaxel)是治疗HRPC首选的化疗药物,但是由于其疗效有限、毒副作用较大,临床使用中受到了限制。因此,设计并制备理想的药物载体,使多西紫杉醇能够靶向性地转运到肿瘤组织内,从而达到减毒增效的作用。 本研究选用两亲性嵌段共聚物胶束,作为药物载体,通过化学方法装载多西紫杉醇,对激素非依赖性前列腺癌PC-3细胞株抑制作用的体外实验研究,探讨载药载体抗肿瘤作用的疗效和机制。本实验制备了键合多西紫杉醇的嵌段共聚物(PEG-PLA/docetaxel)和带有促黄体激素释放激素(LHRH)基团的载药载体(LHRH-PEG-PLA/docetaxel),其结构经核磁法(NMR)验证确实可靠,其在水溶液中形成的胶束呈球状,平均粒径均达到纳米级。通过MTT法、流式细胞仪检测、倒置光学显微镜,发现PEG-PLA/docetaxel与docetaxel比较,对PC-3细胞的抑制率无明显差别(P0.05), LHRH-PEG-PLA/docetaxel与docetaxel比较,对PC-3细胞的抑制作用更好,有显著性差别(P0.05)。在进一步实验中应用反义寡核苷酸预处理的PC-3细胞,证实LHRH-PEG-PLA/docetaxel的药效是依赖于LHRH基团所介导的配体-受体特异性识别而达到的。透射电镜下观察发现:LHRH-PEG-PLA/docetaxel胶束颗粒较PEG-PLA/docetaxel胶束颗粒更易进入细胞内。PEG-PLA/docetaxel和LHRH-PEG-PLA/docetaxel小剂量应用会导致PC-3细胞阻滞于G2-M期,大剂量应用可诱导PC-3细胞凋亡。RT-PCR法检测凋亡相关基因结果显示:Survivin基因表达的细胞周期依赖性,是小剂量LHRH-PEG-PLA/docetaxel和docetaxel导致PC-3细胞阻滞于G2-M期而较少发生凋亡的可能机制。 总之,PEG-PLA和LHRH-PEG-PLA作为药物载体,保持了docetaxel的抗肿瘤活性:LHRH-PEG-PLA/docetaxel所带LHRH基团具有活性,通过配体-受体特异性识别,使所负载的docetaxel能够更有效的作用于过度表达LHRH-R的PC-3细胞,从而有利于实现肿瘤的靶向性化疗。


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