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天然免疫和获得性免疫等因素在慢性HBV感染中的作用研究

李婉玉  
【摘要】:乙型肝炎病毒的感染是全球性的公共卫生问题。全球大约有20亿人曾经感染过乙型肝炎病毒(HBV)。HBV通常可以逃避早期和晚期免疫应答导致慢性肝脏疾病——慢性乙型肝炎、乙肝后肝硬化、肝衰竭、肝癌。目前国内外研究证明HBV感染的结局与病毒、肝脏微环境以及宿主抗病毒的免疫应答有关。其中免疫机制在这个过程中最重要,涉及到天然免疫、获得性免疫(细胞免疫及体液免疫)等诸多方面。研究证明,在HBV的清除过程中,细胞免疫起着重要作用,但其所引发的免疫应答也成为肝损伤的发病机制。免疫过激反应虽早期可以清除病毒,但同时也造成了肝细胞的大量坏死,出现急性重症肝炎,甚至导致死亡。近年越来越多的证据表明天然免疫系统在HBV感染的结局以及疾病发病机制过程中发挥着重要作用。其中作为天然免疫主要组成的NK细胞在HBV感染初始阶段以及在慢性感染过程中是否导致肝脏损伤或是清除病毒,目前尚不明确。大量研究表明作为免疫调节介质的细胞因子在HBV感染过程中可以抑制病毒复制亦可导致肝脏损伤。基于免疫系统的复杂性以及HBV疾病谱多样性,目前关于HBV感染的免疫学研究尚不明确。 因此本研究采用流式细胞技术和焦磷酸测序等技术: (1)检测慢性HBV感染者NK细胞数量、活化性和抑制性受体以及细胞因子分泌和杀伤功能,并与临床指标进行相关性分析,对改变明显的受体进行体外阻断功能研究; (2)在慢性HBV感染者、HBV感染后自发清除者、健康对照者中对IL-28B上游的rs12979860、rs12980275和下游8KB的rs8099917进行测序;应用ELISA法测不同研究组间血清IL-28B水平; (3)对乙肝和丙肝后肝硬化患者外周血中CD8+T、CD4+T、Treg细胞进行鉴定和分析;同时应用微量样本多指标流式蛋白定量技术(CBA)体外检测Thl、Th2等相关细胞因子浓度,并且就其与临床指标的相关性进行分析。 实验结果如下: (1)不同慢性HBV感染者NK细胞数、CD3-CD56highNK、CD3-CD56lowNK细胞的比例以及IFN-y分泌无明显差别。 (2)活化性受体NKP46在非活动性HBsAg携带者高于慢性HBV携带者、HBeAg+CHB及健康人。抑制性受体CD158a在慢性HBV携带者高于非活动性HBsAg携带者、HBeAg+CHB。 (3)免疫活化期NK细胞杀伤标志CD107a表达显著高于免疫耐受期;体外阻断NKP46后发现NK细胞对靶细胞(K562)及肝癌细胞系(HepG2、HepG2.215)杀伤能力降低。 (4)IL-28B三个位点的等位基因与基因型频率均与病毒载量及ALT有关。 (5)慢性HBV感染组血清IL-28B水平比自限感染组和健康组明显低。而且血清IL-28B水平与IL-28B基因型有关。 (6)肝硬化患者免疫细胞亚群与正常对照存在显著差别。肝硬化患者CD3+CD8+T细胞显著下降,CD3+CD4+T、Treg和CD4/CD8显著升高,而乙肝后和丙肝后肝硬化患者之间无差异。 (7)Th2细胞因子(IL-6)在肝硬化患者中显著升高,而Th1细胞因子(IFN-γ)只有在乙肝后肝硬化患者中升高。IFN-γ/IL-6在肝硬化组显著高于健康对照组。 综上所述,从我们的研究中可以看出慢性HBV感染者存在广泛的免疫异常包括天然免疫(NK细胞)、获得性免疫(T细胞、Treg)以及细胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-28B),作为复杂的多基因疾病HBV感染可能非单一因素引起,而为免疫细胞及细胞因子综合作用的结果。


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