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性激素对子宫内膜癌细胞增殖、侵袭、凋亡的影响及术后HRT安全性循证医学分析

吴飞  
【摘要】:子宫内膜癌(endometrial carcinoma)又称为子宫体癌(carcinoma of corpus uteri),是常见的、发病率逐渐上升的女性生殖系统恶性肿瘤,其发生率约居我国女性生殖系统恶性肿瘤的第3位,而在美国等西方国家其发病率则居女性生殖系统恶性肿瘤的首位[1]¨。研究表明5%-29%的子宫内膜癌患者是年轻女性[2-6],并且40岁以下患者所占的比例有不断增加趋势[7]。现有的治疗方案主要是子宫切除+双附件切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术,并辅以化疗、放疗及孕激素为主的激素治疗。有报道[8]绝经前女性子宫内膜癌早期患者5年生存率超过90%。 生物-心理-社会医学模式要求我们对恶性肿瘤治疗的目的不仅是生存期的延长,还要有良好的生命质量。子宫内膜癌治疗时由于卵巢的切除,患者术后会出现低雌激素状态,进而出现绝经相关症状,如潮红、潮热、出汗等血管舒缩症状,远期还会发生泌尿生殖道萎缩、低骨量及骨质疏松症、心血管系统疾病等,严重地影响着患者的生命质量,而以雌激素为主的激素补充治疗(horemone Replacement therapy,HRT)可以解决这些问题。但雌激素一直被众多学者认为是子宫内膜癌的发病相关因素,雌激素能否应用于子宫内膜癌术后的患者一直存在争议,国内外相关研究甚少,国外有文献报道了对子宫内膜癌术后患者应用HRT安全性的研究,但由于缺乏大样本的前瞻性的病例对照研究,故HRT是否导致术后患者的复发、缩短生存期仍还没有定论。而循证医学有助于将最佳的研究证据应用于临床实践,本研究采用循证医学方法,综合对子宫内膜癌患者术后应用HRT的临床研究资料,进行Meta-分析。对原始数据整合后,对复发率的Meta-分析显示:同质性检验I2指数为0%,P=0.55,属于低异质性,故选用固定效应模型。合并后RR=0.32,95%CI[0.17,0.59], P=0.0002,差异有统计学意义。表明子宫内膜癌患者术后行HRT没有增加患者的复发率,而使其复发率下降。将原始数据中关于研究对象随访期间因子宫内膜癌导致死亡的数据整理后进行合并,同质性检验12指数为0%,P=0.68,属于低异质性,故选用固定效应模型。合并后RR=0.48,95%CI[0.23,1.02],P=0.05,从95%的可信区间看,HRT对死亡率的影响,可能从降低77%至仅增加2%,尽管降低死亡率的可能性较大,但95%CI包含1,差异无统计学意义。可见,子宫内膜癌患者术后行HRT是否增加患者因子宫内膜癌导致的死亡率没有定论。本研究结果显示:目前证据表明子宫内膜癌术后应用HRT,患者复发率降低,而对因子宫内膜癌导致死亡的影响还没有一致的结论。本研究结果为早期子宫内膜癌无高危因素者,在成功治疗的基础上,应用HRT以提高患者的生命质量提供了可行性证据。 子宫内膜癌,根据其发生原因可分为两型:I型子宫内膜癌,为雌激素依赖型:与雌激素长期刺激有关,多发生在子宫内膜增生的基础上,雌激素受体(Estrogen receptor,ER)、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)常呈阳性。II型子宫内膜癌,为非雌激素依赖型:与雌激素的刺激关系不大,多发生在萎缩内膜基础上,ER、PR常呈阴性。有子宫内膜癌或乳腺癌病史均被列为HRT的禁忌证,近年来Breckwokdt对有乳腺癌病史的患者能否使用HRT进行了研究,提出有乳腺癌病史的患者使用HRT的条件是:应该了解ER及PR情况,如果ER、PR阴性可以使用HRT,因为肿瘤组织对性激素无反应。同样是雌激素依赖性肿瘤的子宫内膜癌患者,术后对其应用HRT是否有类似的反应或是不同的反应?WHI[10]和HERSⅡ期[11]研究证实雌孕激素联合应用可能增加乳腺癌的危险性,而单独应用雌激素发生乳腺癌的危险性并不增加,反而略有下降[12]。本研究采用能反映这两种类型的子宫内膜癌细胞——ER阳性的Ishikawa细胞和ER低表达的HEC-1A细胞,利用细胞学、免疫学方法研究17p-雌二醇(17β-estradio,17β-E2),17β-E2+黄体酮对子宫内膜癌细胞增殖、侵袭、调亡的影响,以期为指导临床上对子宫内膜癌患者术后是否可以应用HRT,及如何选择HRT的具体治疗方案提供理论依据。本研究结果为:17β-E2没有增加子宫内膜癌细胞(Ishikawa细胞和HEC-1A细胞)的增殖、侵袭能力,却降低了ER阳性的Ishikawa细胞的增殖能力,并加速了其细胞凋亡;17β-E2+黄体酮组与17β-E2组相比,使得Ishikawa细胞增殖速度更慢,细胞侵袭性更低,凋亡情况两组相似,而对于ER低表达的HEC-1A细胞,两组在增殖、侵袭、凋亡方面均相似。17β-E2不影响顺铂对子宫内膜癌细胞的化疗作用。本研究结果提示我们:1.为了缓解子宫内膜癌患者术后的绝经相关症状,提高生命质量,可以考虑子宫内膜癌患者术后应用HRT。2.孕激素可以给ER阳性的子宫内膜癌患者带来更多的好处,因此,其术后HRT方案选择上可以考虑应用雌激素+孕激素方案,而对于ER低表达及阴性的子宫内膜癌患者,则考虑应用单纯雌激素方案。总之,应根据具体情况,权衡利弊,进行个体化应用。3.鉴于目前无足够多的循证医学证据及基础理论研究结果,因此我们认为,目前对于子宫内膜癌患者术后应用HRT应持谨慎态度,与患者充分沟通,知情选择。


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