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寡聚脱氧核苷酸对小鼠急性酒精性肝损伤的影响

王志军  
【摘要】:酒精性肝病已经成为我国第二大肝病。有研究表明,酒精导致的肝损伤与天然免疫的激活及炎性细胞因子的产生有关。目前认为,Toll样受体(Toll-likereceptor, TLR)4与酒精性肝损伤关系密切,我们考虑,既然TLR4与其配体的相互作用在酒精性肝损伤中发挥着重要作用,那么其它TLR与其配体的作用是否也会影响酒精性肝损伤呢?而且,酒精会导致肝细胞的凋亡或坏死,那么肝细胞释放出来的DNA是否会通过与肝脏内细胞的TLR9结合从而影响酒精性肝损伤呢?酒精可致肠粘膜渗透性增加,肠道内的细菌DNA是否也会进入肝脏并通过TLR9对肝损伤有影响呢?基于以上考虑及本课题组在免疫调节方面积累的大量工作基础,我们通过给灌酒小鼠腹腔注射TLR9的配体——人工合成的含CpG基序的单链脱氧寡核苷酸(CpG ODN),来研究肝脏内TLR9与其配体的相互作用对酒精性肝损伤的影响。我们选用雄性ICR小鼠作为研究对象,通过给小鼠按7g/kg50%乙醇溶液灌胃的方法制造急性酒精性肝损伤模型,以血清中谷丙转氨酶(ALT)水平及肝脏病理变化作为衡量肝损伤的指标。我们首先选择了本科室自行研制的一种C型CpG ODN—YW002作为研究对象,研究发现,在灌酒的同时及灌酒后给予YW002均对小鼠的血清中ALT水平没有影响。之后,在继续研究YW002的同时,也对2216(A型CpG ODN)和200(6B型CpG ODN)对酒精性肝损伤的影响进行了研究。结果显示,2216和2006均可加重酒精性肝损伤,其中2216的作用更明显,而YW002可以一定程度的减轻灌酒小鼠肝脏的病理改变。在对A型CpG ODN加重酒精性肝损伤的可能机制进行研究时,我们发现2216可增加灌酒小鼠肝脏内TLR9及TNF-α的表达,而YW002可增加小鼠肝脏内IFN-α的表达。我们推测这可能就是这两种类型CpG ODN分别具有加重或减轻酒精性肝损伤的原因。在体外实验中,我们发现:2216可增加肝癌细胞系Hep G2细胞线粒体膜的通透性,这可能也与其能够加重酒精性肝损伤有关。 随后我们又对另一种类型的ODN—抑制性ODN对酒精性肝损伤的影响进行了初步研究,我们所选用的ODN均为本科室自行研制。研究发现,灌酒同时给予抑制性ODN—MT01及免疫惰性ODN—MS19均可加重小鼠的急性酒精性肝损伤;灌酒前给予MT01也可加重小鼠的酒精性肝损伤,其作用具有剂量依赖性;但灌酒后给予抑制性ODN不但没有表现出加重肝损伤的作用,MT01还表现出减轻酒精性肝损伤的作用。 综上,我们的研究表明,不同类型的CpG ODN通过对TLR9激活程度的不同在酒精性肝损伤中发挥不同的作用,A型和B型CpG ODN在灌酒后给予可加重小鼠的酒精性肝损伤,而C型CpG ODN对酒精性肝损伤表现出一定的保护作用。抑制性ODN在饮酒后应用具有减轻酒精性肝损伤的潜能,有望在酒精性肝损伤的预防及治疗中发挥重要的作用。


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