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子宫内膜异位症中人类错配修复基因1(hMLH1)、2(hMSH2)启动子区甲基化的研究

单莉莉  
【摘要】:子宫内膜异位症(EMS)简称内异症,是育龄期妇女的常见疾病,其发病率呈逐年上升趋势,可达10%-15%。迄今为止,异位子宫内膜的来源尚未阐明。Sampson的经血逆流学说是EMS发病学说的主导理论,随着免疫、生化和基因等研究技术的进步,国内外学者提出了更多新观点,包括:淋巴及静脉播散学说、体腔上皮化生学说、诱导学说、遗传学说、免疫调节学说以及在位内膜决定论等。 错配修复(MMR)系统是人类细胞纠正复制错误的重要手段,常出现在细胞增殖过程中,对保持DNA复制的忠实性和基因组的稳定性起到关键作用。MMR基因的改变使得细胞在增殖过程中核苷酸的错误掺入与缺失不能修复,表现为整个基因组不稳定,随机突变率增高,导致一系列靶基因如涉及细胞生长、分化、凋亡及肿瘤转移等的相关基因改变,从而导致肿瘤的发生发展。目前已鉴定出的DNA错配修复基因有9个:hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMLH3,其中以hMLH1和hMSH2的功能最为重要,它们担负对错配位点的识别和切除的主要功能。DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMT)的催化下,S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基基团被转移到胞苷的嘧啶环第5位碳原子上,形成甲基化胞嘧啶,哺乳动物基因组中的甲基化修饰通常发生在转录起始区的富含CPG序列的CPG岛上。DNA甲基化与基因表达呈反比关系,甲基化程度增高,基因表达则降低,去甲基化又可使基因的表达增加。很多学者研究已发现,在多种人类恶性肿瘤中,如结直肠癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等,hMLH1、hMSH2启动子区甲基化导致的基因表达下降与疾病发生密切相关。 子宫内膜异位症虽是良性疾病,但却具有类似肿瘤的复发和远处侵犯的特点。那么,子宫内膜异位症中错配修复基因是否也存在异常呢?本研究首先提取正常子宫内膜及内异症组织中的DNA,然后通过甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测两种组织中hMLH1、hMSH2启动子区的甲基化情况,再应用免疫组化SP法,检测该基因的表达,并结合临床资料,分析基因启动子区甲基化与内异症分期的关系,研究结果如下: (1)hMLH1启动子区异常甲基化所致的hMLH1表达下降可能是子宫内膜异位症的病因之一。 (2)hMLH1启动子区甲基化与子宫内膜异位症的严重程度即分期相关:中重型子宫内膜异位症的hMLH1启动子区甲基化率高于微轻型,即随着病情进展,分期越高,hMLH1启动子区甲基化几率越高。 (3)hMSH2启动子区的甲基化在正常子宫内膜与子宫内膜异位症组织中无显著差异。 本研究的主要创新点: (1)目前人们对hMLH1、hMSH2启动子区甲基化的研究多集中在恶性肿瘤上,本研究在子宫内膜异位症—这样一种良性疾病中,采用MSP及免疫组化检测hMLH1、hMSH2启动子区甲基化情况及hMLH1的表达,并进行对比性研究。从错配修复基因启动子区甲基化这一全新视角探讨子宫内膜异位症的发病机制,开拓新思路,丰富了内异症发病理论,为内异症的治疗寻找可能的新的靶点。 (2)将研究结果与临床资料相结合,分析hMLH1启动子区甲基化与子宫内膜异位症分期之间的关系。


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