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Shadoo蛋白高表达转基因鼠系的建立及其在朊病毒病发病机制中的研究

王海鹰  
【摘要】:Shadoo蛋白是一种与朊蛋白结构相似的新蛋白,它属于朊蛋白家族的第三个成员,其基因Sprn从鱼类到哺乳动物都很保守。Sprn基因不同于Prnp基因,它位于人的10号染色体,小鼠7号染色体。但与Prnp基因类似的是它也有一个完整的开放阅读框都位于单一外显子上。 Shadoo在中枢神经系统中的功能目前并没有明确,但通过Sprn敲除小鼠可以研究其具体的作用。最近的研究证明了Shadoo的表达与PrP~C具有重叠部位,但是在有PrP~C小脑的颗粒神经元(CGNs)中含量低,在无PrP~C小脑的颗粒神经元中含量高;在敲除Prnp的CGNs中,Shadoo具有PrP~C样的作用,具有中和Doppel或部分PrP神经毒性作用;同时Shadoo也具有神经保护作用。这些功能可能与Shadoo的疏水区有关(PrP~C蛋白的神经保护作用也可能取决于它的疏水区),因为一旦切除该区域,无论是Shadoo蛋白还是PrP~C蛋白都不具备神经保护作用。而且,根据PrP~C蛋白与Shadoo蛋白在中枢神经系统的重叠表达,推测它们在神经细胞中可能有共同的作用。 本研究首先建立了高表达Shadoo蛋白的转基因小鼠模型,Western-blotting和免疫组化实验分析Shadoo蛋白在小鼠脑中特异性的高表达;并对三支高表达Shadoo蛋白的转基因鼠系接种朊病毒(羊痒病毒株22L),然后对其进行临床检测;待接种羊痒病毒株的转基因小鼠濒死期时,取其脑进行生化分析和组织形态学分析;实验结果显示Shadoo蛋白的高表达对朊病毒病发病机制没有显著影响。 本研究首次建立了高表达Shadoo蛋白的转基因小鼠模型,对研究朊蛋白家族成员Shadoo蛋白的生物学功能起着重要的作用,也为进一步研究朊蛋白家族成员之间相互作用奠定了基础。


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