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Shadoo缺失对朊病毒复制、致病的影响

李莎  
【摘要】:朊病毒病(Prion diseases)又叫做传染性海绵状脑病(TtransmissibleSpongiform Encephalopathies,TSEs),是一类致死性的神经退行性疾病。健康的动物体内都有正常的朊蛋白(PrP~C),而朊病毒病是由PrP~C二级结构发生转变,形成的朊病毒(PrP~(Sc))所致。 Shadoo蛋白是通过比较基因组学的方法筛选出来的一种与朊蛋白相类似的蛋白,属于朊蛋白家族的第三个蛋白,其基因Sprn从鱼到哺乳动物都很保守。Shadoo蛋白表达部位与朊蛋白基本一致。而动物接种朊病毒后,Shadoo蛋白与朊病毒PrP~(Sc)表现出拮抗作用,即PrP~(Sc)表达量高的部位,Shadoo蛋白表达量反而低。大量研究发现,正常的朊蛋白PrP~C向异常的朊病毒PrP~(Sc)转变的过程中,可能存在一个特殊的因子“pi”起着促进作用,我们假设Shadoo即为pi,并以此为背景构建Shadoo蛋白敲除小鼠,通过对其接种鼠适应性羊痒病因子(朊病毒),观察Shadoo蛋白对朊病毒复制、致病的作用。 本实验主要分两大部分:1.Sprn~(-/-)小鼠的筛选及鉴定,1)构建Sprn-/+小鼠;2)PCR法筛选Sprn~(-/-)小鼠;3)Western Blot鉴定Sprn~(-/-)小鼠;4)免疫组化的方法进一步鉴定Sprn~(-/-)小鼠。2. Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠动物疾病模型的建立及其致病过程的研究,1)对Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠接种22L及RML型朊病毒;2)接种朊病毒后,常规饲喂,并记录其临床症状及体重变化;3)对濒死期的小鼠鼠脑进行病理检测,比较Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠鼠脑中相同部位的空泡数量;4)通过免疫组化对比Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠在濒死期鼠脑及脾脏的PrP~(Sc)沉积量;5)通过免疫组化对比Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠在濒死期鼠脑中的GFAP增生量;6)统计两种小鼠接种朊病毒后的生存率及存活时间,并对Sprn~(-/-)小鼠与野生型小鼠进行比较。 结论:1)成功构建了Sprn~(-/-)小鼠,并可以在子代稳定遗传;2)对Sprn~(-/-)小鼠接种朊病毒,并对野生型C57BL/6也接种同样的朊病毒作为对照,统计其体重变化趋势基本一致,但Sprn~(-/-)小鼠的体重总体大于野生型小鼠的体重;3)接种朊病毒后,濒死期Sprn~(-/-)小鼠脑中空泡与野生型小鼠脑中空泡没有显著差异;4)接种朊病毒后,濒死期Sprn~(-/-)小鼠脑中GFAP增生比野生型小鼠脑中GFAP增生略有增多,但差异不显著;5)接种朊病毒后,濒死期Sprn~(-/-)小鼠脑中及脾脏的PrP~(Sc)沉积比野生型小鼠脑及脾脏的PrP~(Sc)沉积显著增多;6)Shadoo蛋白敲除后接种朊病毒,并没有影响小鼠的发病率及存活时间。


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