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整合素及血管细胞粘附分子等在非小细胞肺癌的侵袭和转移中临床标志物作用的研究

张春雨  
【摘要】:研究背景和目的 肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总发生率的85%,并且约70-80%肺癌发现时已为中晚期,众所周知,肺癌的组织学分类不同,发生侵袭和转移的时间和速度可有明显的差异,而侵袭和转移在肺癌的进展和预后中起着至关重要的作用,也是肺癌的主要致死因素和治疗失败的主要瓶颈,所以阻断和控制肿瘤的侵袭和转移一直是世界性的难题,也是所有学者一直在探索,向其进步着的目标。 目前的研究显示:侵袭和转移是肿瘤的重要生物学特征,其分子机制很复杂,主要是肿瘤细胞与细胞间粘附分子缺失、细胞外基质的侵袭、肿瘤血管新生和血管和淋巴管的扩散等。目前认为以整合素为代表的细胞粘附分子可能在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移起重要作用。基质金属酶是一类蛋白水解酶,并被认为是协助肿瘤细胞转移的关键分子,它(们)也是被第一类被报道与NSCLC侵袭和扩散可能相关的生物标志物。血管细胞粘附分子(VCAM-1,CD106)是较强的粘附分子属免疫球蛋白超家族,由TNF-a和IL-1等细胞因子诱导产生,认为可能在调节肿瘤血管新生方面有重要作用,目前未见在肺癌组织表达情况的相关报告。本研究将从临床层面,进一步证实和发现这些与肿瘤的侵袭和转移密切相关的生物标志物的表达状态,比较非小细胞肺癌及健康人血清中血管细胞粘附分子表达情况及非小细胞肺癌患者肺癌组织及癌旁正常组织血管粘附分子、整合素及基质金属蛋白酶表达的差异,进一步阐明它们在不同组织学分类肺癌发生侵袭和转移可能的机制,为临床预测和观察发生肿瘤侵袭和转移提出可靠的分子生物学指标,也为阻断和控制肿瘤的侵袭和转移提供新的思路和靶点。 研究方法和内容 采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测2010年10月-2013年12月吉林大学第二医院和四平市中心医院胸外科72例初次住院并符合2010NCCN指南标准且未经任何治疗手段确诊的非小细胞肺癌患者(Ⅰ期+Ⅱ期37例,Ⅲ期35例)和72例健康志愿者(对照组)外周血血清中LFA-1、ICAM-1和VCAM-1蛋白表达水平;采用免疫组织化学法(Immunohistochemistry,IHC)比较72例确诊非小细胞肺癌患者与远离肺癌超过10cm的同一患者正常组织中血管细胞粘附分子(LFA-1、ICAM-1、VCAM-1、CD34和CD105),整合素(β1、β2、β3、α5β1和αvβ3)和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)不同部位的表达情况;采用Western Blot方法检测整合素α5β1和αvβ3在非小细胞肺癌组织和正常组织的蛋白表达情况。 研究结果 1. NSCLC患者外周血血清中LFA-1、ICAM-1和VCAM-1表达水平明显高于健康对照组(p<0.05),且在NSCLCⅠ+Ⅱ期和Ⅲ期组织中及有无淋巴结转移组中存在统计学差异,提示上述细胞粘附分子与NSCLC的分期及淋巴结转移密切相关。 2.肺鳞癌患者的免疫组化癌组织染色显示整合素(β1、β2、β3、α5β1和αvβ3)主要在癌巢及癌巢临近组织中高度表达;肺腺癌患者的免疫组化癌组织染色显示其在癌巢及癌巢临近组织中高度表达,远离癌巢的肺癌组织尤其在间质呈中度表达,在正常肺组织中低度表达。 3.免疫组化评分结果显示,NSCLC患者肺癌组织中血管细胞粘附分子(CD34和CD105)表达与正常肺组织比较,CD105具有统计学差异(p0.05);CD105与NSCLC的分期及有无淋巴结转移密切相关(p<0.001),而CD34与NSCLC的分期及有无淋巴结转移无关联性(p>0.05)。 4. NSCLC患者肺组织中的基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)较正常肺组织有更高的表达(p0.001),有显著性统计学差异;其与淋巴结转移密切相关(p<0.05);在不同分期的NSCLC中二者的表达无统计学差异(p>0.05),二者并未全过程参与肿瘤的侵袭和转移 5.首次证实整合素(β1、β2、β3、α5β1和αvβ3)在非小细胞肺癌组织中中蛋白表达水平明显高于正常肺组织(p0.0001);上述整合素在NSCLCⅠ+Ⅱ期和Ⅲ期组织中及有无淋巴结转移的组织中的表达存在统计学差异(p0.05),而β2无统计学意义(p>0.05)。 结论 1.LFA-1、ICAM-1和VCAM-1在NSCLC患者血清中的高水平表达可为该类肿瘤患者检测提供了可能的新标志物,也可能成为治疗的潜在靶点。 2.CD105由于对肿瘤新生血管的贡献,有可能成为NSCLC的标志物。 3.MMP-2和MMP-9与非小细胞肺癌的进展和转移有密切关系,但二者在鳞癌和腺癌中表达的场所有所不同,因此其表达水平有助于预测非小细胞肺癌的预后,指导肺癌的多学科综合治疗。 4.整合素β1、β3、α5β1和αvβ3参与了NSCLC的发生、发展、侵袭和转移,且在NSCLCⅠ+Ⅱ期和Ⅲ期组织中及有无淋巴结转移组中存在统计学差异,提示随着NSCLC侵袭和发展加剧,它们更多地参与到肿瘤的生物学行为中,有可能成为NSCLC新的标志物及靶向治疗新的潜在靶点。 5.上述标志物在鳞癌和腺癌组织中的高表达水平场所的差异,也进一步证实肺腺癌细胞侵袭力强,转移发生早的生物学特征,提示我们应该以标志物的表达水平制定相应治疗方案,评估预后,可能有很好的临床应用前景。


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